先天性中樞性通氣不良綜合征的臨床表型分析及分子診斷研究.pdf

1、目的：
　　CCHS的診斷標準已于1970年Mellins等人總結提出,并得到公認,且一直被沿用。目前研究表明CCHS呈常染色體顯性遺傳,其遺傳病理是定位于4p12的PHOX2B基因突變。該病是一種罕見的遺傳病,主要臨床表現為慢性呼吸衰竭,不伴有明顯的肺部疾病、心臟病、呼吸道畸形、膈肌抬高及神經肌肉病變等原發(fā)性疾病,典型臨床特點是在清醒時有足夠的自主通氣,睡眠時常因自主通氣不足,容易導致高碳酸血癥,甚至伴有低氧血癥而需要機械通氣;

2、重癥CCHS的患兒無論在清醒還是睡眠時均而需機械通氣。罹患CCHS的患兒大多數為發(fā)生新突變的雜合子,大約5％的患兒父母是攜帶有PHOX2B基因突變的鑲嵌體。目前已有的研究資料表明,PHOX2B基因的多聚丙氨酸延展突變在減數分裂期是穩(wěn)定的,親代攜帶的突變基因將穩(wěn)定地遺傳給子代。
　　根據我院收集的CCHS患兒臨床資料發(fā)現,患兒發(fā)病的嚴重程度及有無相應的合并癥和基因突變的類型及臨床表型存在正相關性。本組研究為患兒的早期臨床診斷的篩選及

3、進一步行分子遺傳學的檢查提供了幫助。同時由于不同的發(fā)病機制及突變類型,CCHS在臨床癥狀、遺傳風險和預后上均存在差異,而目前臨床常用基因序列測定和基因片段分析法進行檢測,并確定PHOX2B基因突變位點,分析其遺傳機理、臨床特征及致病基因突變的類型,探討分子遺傳學的相關發(fā)病機制,并回顧相關性的文獻。
　　方法：
　　1.利用回顧性研究的方法,將2008-2013年來我院門診就診及住院的10例臨床上考慮為CCHS的新生兒的臨床表

4、型作為研究對象,根據Mellins等所提出并總結的主次要臨床標準作為參考,進而總結分析我國CCHS新生兒期的典型臨床特征。
　　2.留取患兒的外周血,提取 DNA,采用甲基化特異性PCR擴增PHOX2B基因1-3外顯子,將其產物進行基因序列檢測分析。
　　結果：
　　10例患兒均存在以下臨床特征:在睡眠期均表現通氣不足且需要機械通氣,檢測血氣提示均有高碳酸血癥,睡眠時CO2分壓持續(xù)高于60mmHg。10例患兒分別

5、>　　行分子遺傳學檢測,證實其致病基因為PHOX2B,結合相關的文獻,均可確診為CCHS。PHOX2B基因測序分析發(fā)現10例患兒的致病基因PHOX2B第3外顯子DNA拷貝數變異導致丙氨酸呈不同數目的增加。
　　結論：
　　1.患兒清醒時通氣正常,睡眠時呼吸淺慢,且合并高碳酸血癥是CCHS的主要臨床表現,需要呼吸機輔助支持。
　　2.PHOX2B基因第3外顯子中編碼丙氨酸的重復序列發(fā)生擴展突變,是10例患兒的遺傳病理發(fā)病