注射用法羅培南及其片劑在中國健康人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征的比對(duì)研究.pdf

1、背景:
　　法羅培南屬青霉烯類抗生素,通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成達(dá)到殺菌作用,具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)和對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定等特點(diǎn),對(duì)臨床上各種敏感菌引起的感染有顯著效果。目前國內(nèi)僅有法羅培南口服制劑上市,有必要研究開發(fā)其注射制劑用于重癥感染的治療。本課題在建立靈敏、穩(wěn)定、可靠的法羅培南血藥、尿藥濃度測(cè)定方法基礎(chǔ)上,系統(tǒng)研究比較注射用法羅培南及其片劑在中國健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征,為注射用法羅培南的臨床應(yīng)用及其給藥方案制定提供科學(xué)

2、的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　目的:
　　在建立靈敏、穩(wěn)定、可靠的法羅培南血藥、尿藥濃度測(cè)定方法基礎(chǔ)上,系統(tǒng)研究比較注射用法羅培南及其片劑在中國健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征,為注射用法羅培南的臨床應(yīng)用及其給藥方案制定提供科學(xué)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　方法:
　?、俳⒎_培南血藥、尿藥濃度HPLC測(cè)定方法。
　?、诓捎脝沃行?、開放、隨機(jī)、平行對(duì)照的研究方法,選擇24名健康志愿者,隨機(jī)分成兩組,每組12人,分別靜脈滴注和口服同等劑

3、量的法羅培南(包括單次給藥及多次給藥)后,采集系列血漿樣本及尿液樣本。
　　③采用上述建立的HPLC檢測(cè)法測(cè)定血藥和尿藥濃度。
　?、懿捎肈AS2.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
　?、莶捎胻檢驗(yàn)分析比較口服給藥組與注射用藥組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的差異。
　　結(jié)果:
　　①本試驗(yàn)建立的人體血樣及尿樣中法羅培南HPLC測(cè)定法,專屬性較好,血樣及尿樣中雜質(zhì)不干擾樣品峰的測(cè)定;血漿中法羅培南在0.05~20.0mg/

4、ml濃度范圍內(nèi)、尿樣中法羅培南在0.2~204.8mg/ml濃度范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系良;法羅培南低、中、高三種濃度的血樣及尿樣批內(nèi)、批間精密度RSD均小于15％,準(zhǔn)確度RE均小于15%;低、中、高三種濃度的血樣及尿樣提取回收率均大于85%,RSD小于15%;法羅培南儲(chǔ)備液室溫放置24h、4℃保存4wk穩(wěn)定性較好;血樣及尿樣室溫放置24h、-20℃冷凍保存4wk、反復(fù)凍融3次及其處理后樣品室溫放置24 h均保持較好的穩(wěn)定性。
　　

5、②12名健康受試者單次口服200mg法羅培南片后,血漿中法羅培南的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2為0.904±0.258h,Tmax為0.88±0.35h,Cmax為1.352±0.454mg/ml,AUC0-t為2.272±1.083mg·h/ml, AUC0-∞為2.362±1.105mg·h/ml,CL/F為99.302±36.419h,Vd/F為125.728±57.120L,累計(jì)尿藥排泄率為6.27±2.89%。12名健康受試者單次靜

6、脈滴注200mg法羅培南注射液后,血漿中法羅培南的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2為1.297±0.553h,Tmax為0.89±0.16h,Cmax為7.743±3.972mg/ml,AUC0-t為11.673±2.851mg·h/ml,AUC0-∞為11.797±2.850mg·h/ml,CL為17.670±3.347h,Vd為32.638±13.378L,累計(jì)尿藥排泄率為22.26±11.77%。
　?、?2名健康受試者多次口服200

7、mg法羅培南片后,血漿中法羅培南的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2為1.127±0.538h,Tmax為0.98±0.46h,Cmax為1.544±0.593mg/ml,Cmin為0.168±0.109mg/ml,Cav為0.392±0.187mg/ml,AUCss為3.139±1.494mg·h/ml,AUC0-t為3.139±1.494mg·h/ml,AUC0-∞為3.224±1.470mg·h/ml,DF為3.751±0.859,CL/F為

8、76.379±36.726h,Vd/F為119.968±73.660L,累計(jì)尿藥排泄率為9.46±6.93%。12名健康受試者多次靜脈滴注200mg法羅培南注射液后,血漿中法羅培南的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2為1.408±0.515 h,Tmax為1.00±0.00h,Cmax為6.933±1.120mg/ml,Cmin為0.282±0.128mg/ml,Cav為1.465±0.260mg/ml,AUCss為11.718±2.076mg·h

9、/ml,AUC0-t為11.812±2.147mg·h/ml,AUC0-∞為11.923±2.132mg·h/ml,DF為4.571±0.494,CL為17.415±4.080h,Vd為36.113±17.919L,累計(jì)尿藥排泄率為24.58±8.70%。
　　④以靜脈給藥組為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照,單次口服給藥法羅培南的相對(duì)生物利用度F1和F2分別為19.463±9.274%與20.024±9.363%;多次口服給藥法羅培南的相對(duì)生物利用度F

10、1和F2分別為26.575±12.645%與27.291±12.443%;單、多次口服200mg法羅培南的累計(jì)尿藥排泄率分別為6.27±2.89%與9.46±6.93%;單、多次靜脈滴注200mg法羅培南的累計(jì)尿液排泄率分別為22.26±11.77%與24.58±8.70%。
　?、莩?AUC、Cmax外,單次口服與靜脈給藥兩組間法羅培南的t1/2、Tmax、CL、Vd及累計(jì)尿藥排泄率等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(口服制劑進(jìn)行生物利用

11、度換算)。多次口服與靜脈給藥兩組間t1/2、Tmax、CL、Vd及累計(jì)尿藥排泄率等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(口服制劑進(jìn)行生物利用度換算)。
　　結(jié)論:
　?、俦驹囼?yàn)建立的人體血樣及尿樣中法羅培南的HPLC測(cè)定方法,穩(wěn)定可靠,專屬性較強(qiáng),符合生物樣本分析的有關(guān)要求,可用于人體血漿及尿液中法羅培南的濃度測(cè)定。
　　②法羅培南口服給藥與靜脈給藥在中國人體內(nèi)的非劑量依賴性藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2、Tmax、CL、Vd及累計(jì)尿藥排泄率

12、等均無顯著性差異,提示注射用法羅培南與片劑在中國人體內(nèi)的分布和消除方面具有很好的一致性,臨床使用注射用法羅培南時(shí)可參照口服制劑的給藥間隔及給藥劑量進(jìn)行給藥方案的設(shè)計(jì)與調(diào)整。
　?、鄯_培南單、多次口服給藥的人體生物利用度較低(分別為19.463±9.274%及26.575±12.645%)。靜脈滴注同等劑量的法羅培南鈉后,其AUC及Cmax可達(dá)口服給藥的4-5倍,可有較多的藥物快速達(dá)到感染部位,提示注射用法羅培南更適用于敏感菌所引