細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)、功能與進(jìn)化研究.pdf

1、細(xì)胞代謝是維持生命所必不可少的過程。在代謝過程中，通過特定的生物化學(xué)反應(yīng)，一些物質(zhì)被分解，從而為基本的生命過程提供能量，同時(shí)合成另一些生命所必需的物質(zhì)。發(fā)生在某物種的活細(xì)胞內(nèi)所有代謝反應(yīng)構(gòu)成了此物種的代謝網(wǎng)絡(luò)。盡管在不同的物種中有大量的代謝反應(yīng)，代謝網(wǎng)絡(luò)卻是高度保守的。隨著很多物種的基因組測(cè)序項(xiàng)目的展開，人們獲得了許多全基因組序列，因而能夠從全基因組信息中可靠地重建物種特異的代謝網(wǎng)絡(luò)。因此從代謝網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)功能就成為后基因組時(shí)代研究的基本問

2、題之一。分析代謝網(wǎng)絡(luò)有助于理解和利用細(xì)胞代謝過程，并可能促進(jìn)發(fā)酵技術(shù)和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。另一方面，代謝網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)能反映它的形成和進(jìn)化的動(dòng)力學(xué)，對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的研究能幫助我們了解生命進(jìn)化的歷史。 本論文從研究代謝網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)出發(fā)，探索其結(jié)構(gòu)、功能及進(jìn)化之間的相互關(guān)系?；谝延械拇x網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫，重構(gòu)了75個(gè)物種的全基因組代謝網(wǎng)絡(luò)，其中包含8個(gè)真核生物、56個(gè)細(xì)菌和11個(gè)古菌物種。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了這些網(wǎng)絡(luò)共同的一些拓?fù)涮卣?，以及這些結(jié)構(gòu)特

3、性所具有的功能和進(jìn)化意義。 論文首先研究了代謝網(wǎng)絡(luò)的全局拓?fù)涮卣?。提出了一個(gè)展開的蝴蝶結(jié)模型，對(duì)代謝網(wǎng)絡(luò)的宏觀的蝴蝶結(jié)結(jié)構(gòu)給出了清晰的可視化。該模型所揭示的拓?fù)淠Ｊ接兄谠O(shè)計(jì)專門針對(duì)代謝網(wǎng)絡(luò)的更有效的算法。這個(gè)粗粒化的圖還使網(wǎng)絡(luò)中的脆弱連接可視化，這有可能對(duì)疾病研究和藥靶識(shí)別有著重要的意義。通過對(duì)代謝網(wǎng)絡(luò)蝴蝶結(jié)結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，蝴蝶結(jié)的中心結(jié)(knot)富集雙向連接，并含有一個(gè)緊致連接的主核(maincore)。而且，三個(gè)重

4、要代謝途徑-糖酵解(glycolysis)，三羧酸循環(huán)(tricarboxylicacid，TCA)和戊糖磷酸循環(huán)(pentosephosphatepathway)占主核中代謝的大多數(shù)。該特征說明蝴蝶結(jié)結(jié)構(gòu)在保持代謝系統(tǒng)的穩(wěn)健性上具有功能意義。 然后著重研究代謝網(wǎng)絡(luò)的模塊化拓?fù)涮卣鳌Ｕ撐膹囊韵聝煞矫嬲归_研究。 一方面，研究代謝網(wǎng)絡(luò)中嵌套蝴蝶結(jié)式的等級(jí)模塊化(hierarchicalmodularity)結(jié)構(gòu)特征。論文提出

5、一個(gè)算法，基于代謝網(wǎng)絡(luò)宏觀的蝴蝶結(jié)結(jié)構(gòu)，將代謝網(wǎng)絡(luò)分解為子網(wǎng)絡(luò)。對(duì)三個(gè)微生物(大腸桿菌Escherichiacoli,嗜熱泉生古細(xì)菌Aeropyrumpernix和酵母Saccharomycescerevisiae)代謝網(wǎng)絡(luò)的分解結(jié)果顯示，幾乎所有子網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)與全網(wǎng)絡(luò)相似的蝴蝶結(jié)拓?fù)淠Ｊ健＿@些小的蝴蝶結(jié)再逐層嵌套形成更大的蝴蝶結(jié)，最后整合成一個(gè)大的代謝網(wǎng)絡(luò)。而隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)并沒有這種重要的模塊化特征。而且，大多數(shù)蝴蝶結(jié)拓?fù)淠K同時(shí)也是功能模塊。

6、另外，這種蝴蝶結(jié)模式還出現(xiàn)在一些化學(xué)上獨(dú)立或空間上孤立的功能模塊中，如碳代謝、細(xì)胞液內(nèi)代謝、線粒體內(nèi)代謝。這項(xiàng)研究說明，這種高度模塊化的蝴蝶結(jié)結(jié)構(gòu)模式出現(xiàn)在代謝網(wǎng)絡(luò)的不同水平和不同等級(jí)上，以及不同的化學(xué)和空間功能模塊中，這種現(xiàn)象更可能是進(jìn)化的結(jié)果而非隨機(jī)現(xiàn)象。此結(jié)果有助于理解代謝網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計(jì)原理并促進(jìn)代謝系統(tǒng)的建模。 另一方面，以人類(Homosapiens)代謝網(wǎng)絡(luò)為例，研究了代謝網(wǎng)絡(luò)的核心-外周模塊化(core-periphe

7、rymodularity)特征。本論文用模擬退火法分解該網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)它的組織結(jié)構(gòu)是一種高度模塊化的核心-外周連接模式，其中核心模塊間緊密連接并執(zhí)行基礎(chǔ)代謝功能，而外周模塊只與極少的模塊連接并完成相對(duì)獨(dú)立和專一的功能。而且，半數(shù)以上的模塊具有協(xié)同進(jìn)化(co-evolution)的特征并屬于特定的進(jìn)化年代。外周模塊比核心模塊具有更強(qiáng)的協(xié)同進(jìn)化性和更快的進(jìn)化速率。這種系統(tǒng)水平的分析將基因的進(jìn)化置于全基因組網(wǎng)絡(luò)的背景下，對(duì)分子進(jìn)化提出了新的觀點(diǎn)。