2型糖尿病患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變的彌散張量成像初步研究.pdf

1、目的：
　　 利用彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術(shù)，通過放置感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的方法，測量2型糖尿病患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變情況，并分析各測值與臨床各指標(biāo)的變化趨勢，探索2型糖尿病是否對腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)有影響及臨床危險因素，從而為2型糖尿病患者的臨床診斷、分析、療效與預(yù)后評估提供客觀的影像學(xué)依據(jù)。
　　 材料與方法：
　　 1.研究對象

2、r>　　 研究被試包括60人，其中T2DM組32人，全部來自南方醫(yī)院住院及門診病人，健康對照組28人，10例被試者從本研究中排除，包括6例T2DM（2型糖尿病）患者（2例由于頭動偽影，1例MR平掃顯示顱內(nèi)占位性病變，3例MR平掃顯示腦白質(zhì)ARWMC評分大于1分），4例健康對照組受試者（1例由于頭動偽影，3例ARWMC評分大于1分），余下50例被納入本次研究:26例T2DM患者（男:12例，女:14例，年齡60.9±6.8），24例正常

3、健康對照組（男:11例，女:13例，年齡:63.6±5.4）。所有患者均為門診、體檢或住院病人，均行臨床神經(jīng)精神系統(tǒng)檢查，心電圖、胸片、血壓及血液生化學(xué)檢查，其中血液生化學(xué)檢查包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白。T2DM患者納入標(biāo)準(zhǔn):2型糖尿病患者符合2010年ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)與分類標(biāo)準(zhǔn)，即:1.A1C≥6.5％（試驗應(yīng)采用經(jīng)NGSP認可并符合DCCT檢測標(biāo)準(zhǔn)的方法進行檢測）2.空腹血糖(FDG)≥

4、7.0mmol/L(126mg/dL)（空腹的定義為至少是8h未攝入熱卡）3.OGTT試驗2h血糖≥11.1mmol/L(200mg/dL)(依照世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的執(zhí)行方法，將75g無水葡萄糖溶于水中作為糖負荷）4.有高血糖的癥狀或者高血糖危象，且隨機血糖≥11.1mmol/L(200mg/dL)如無高血糖的癥狀，標(biāo)準(zhǔn)中的1～3項應(yīng)進行復(fù)查;其中，高血糖癥狀包括典型的“三多一少”（多飲多食多尿及體重減輕與惡心、嘔吐及皮膚干燥等

5、）T2DM患者排除標(biāo)準(zhǔn):1.影響任何測試的視力、聽力、語言交流困難及肢體活動障礙者;2.臨床期認知功能減退者;3.內(nèi)分泌疾患者或影響認知功能的精神及神經(jīng)疾病等;4.肝、腎功能不全、冠心病、腦血管意外（出血或者缺血性腦血管?。┘澳[瘤、外傷、感染或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的體征（失語、偏癱、偏深感覺障礙等），診斷為高血壓及近2年內(nèi)有TIA發(fā)作病史者;5.酒精依賴以及其他精神藥物濫用者6.糖耐量減低或空腹血糖受損、糖尿病急性代謝并發(fā)癥、曾有嚴(yán)重低血

6、糖發(fā)作及酮癥酸中毒者。7.高血壓患者（收縮壓大于140mmHg，舒張壓大于90mmHg）8.被試常規(guī)MR掃描異常（腦室明顯擴大、腦萎縮、腫瘤、梗塞等，如果在Flair及T2WI上見到任何白質(zhì)改變，則采取ARWMC Wahlund[1]評分規(guī)則，即白質(zhì)改變定義為在T2WI和PD/Flair圖像上大于5mmm邊界不清的高信號病灶，腔梗為大于2mm腦脊液信號樣病灶，小于2mm病灶認為是血管間隙（除前聯(lián)合區(qū)域以外），主要分5區(qū)評分:(1)雙側(cè)額

7、葉;(2)頂枕葉;(3)顳葉;(4)幕下小腦及腦干;(5)基底節(jié)區(qū)。（病人得分大于1分予以排除）。
　　 正常對照組入選標(biāo)準(zhǔn):智力發(fā)育正常，年齡、性別、文化程度與T2DM組相匹配的健康人，無糖尿病史，血糖及血壓、血脂正常，無心、肝、腎疾病，無酒精及藥物依賴史，無確認的影響認知功能的神經(jīng)及精神病史，既往無神經(jīng)系統(tǒng)的外傷手術(shù)史及神經(jīng)系統(tǒng)其他疾患，常規(guī)顱腦MRI檢查無明顯陽性發(fā)現(xiàn)者、神經(jīng)系統(tǒng)檢查無明確陽性體征，無各種潛在影響中樞神經(jīng)系

8、統(tǒng)的全身性疾病。所有受試者試驗前均被告之本研究項目的相關(guān)內(nèi)容，并簽知情同意書。
　　 2.磁共振DTI數(shù)據(jù)采集磁共振DTI數(shù)據(jù)采集使用GE3.0T磁共振掃描儀，并采用8通道相位陳列（神經(jīng)血管線圈8，NV8）線圈接收核磁共振信號。DTI數(shù)據(jù)采集之前均進行全腦常規(guī)MR掃描，排除影響大腦的器質(zhì)性疾?。[瘤、外傷、感染及大面積腦梗塞、出血、寄生蟲等疾?。３Ｒ?guī)MRI檢查包括斜軸位T1WI、T2WI，矢狀位T1WI，垂直于海馬長軸的斜冠狀

9、位T2WI FLAIR。掃描參數(shù)如下:軸位及矢狀位T1WI(TR/TE=2500/24ms)、T2WI(TR/TE=5100/130ms)，層厚5mm，層間隔1.5mm，NEX=2，矩陣=512×288;斜冠狀位T2WI(TR/TE=9000/125ms)，層厚3mm，層間隔1mm，NEX=2，矩陣512×256;掃描視野為230×230mm。DTI數(shù)據(jù)采集采用單次激發(fā)自旋回波平面回波序列，平行于大腦前后聯(lián)合得到全腦軸位彌散加權(quán)成像。b

10、=1000s/mm2，共25組圖像（25個擴散梯度方向），和一組擴散敏感系數(shù)b=0的非擴散加權(quán)圖像。磁共振掃描具體參數(shù)如下:重復(fù)時間(TR)=11000ms;回波時間(TE)=71.614ms;翻轉(zhuǎn)角(flip angle)=90°;矩陣(matrix size)=128×128;視野(FOV)=230mm×230mm;激勵次數(shù)(NEX)=1;層厚(thickness)=2.4mm，層數(shù)(slices)=45;層間距(slice gap

11、)=0。
　　 3.DTI圖像后處理
　　 3.1 DTI圖像后處理軟件將DTI原始數(shù)據(jù)傳至ADW4.3工作站，使用GE公司提供的后處理Functool功能軟件包進行原始圖像處理，首先對所有圖像進行移動校正，消除掃描過程中由于檢查對象頭部輕微移動所導(dǎo)致的配準(zhǔn)不良，再選擇前后聯(lián)合平面及內(nèi)側(cè)顳葉層面進行閾值設(shè)定，以提高圖像信噪比，最后設(shè)置ROI進行各DTI參數(shù)測量。
　　 3.2 感興趣區(qū)及評價指標(biāo)使用Functoo

12、l功能軟件包獲得b=0的T2WI圖、彩色編碼圖、各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）圖、表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖及三個本征值的圖像。在FA圖上結(jié)合DEC及原始圖像放置感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，在前后聯(lián)合連線平面(anterior commissure-posteriorcommissure AC-PC line)，參

13、照Marco Catani[2]白質(zhì)纖維解剖標(biāo)準(zhǔn)，按以下方法左右放置感興趣區(qū)ROIs(Fig.1 A-E)。左右感興趣區(qū)要盡可能對稱。雙側(cè)前鉗:在內(nèi)囊前肢(anterior limb of the internal capsule)與胼胝體膝(genu of the corpuscallosum)交匯處放置第一個感興趣區(qū)（26mm2），緊接其后放置二個大小相同的感興趣區(qū);胼胝體膝（genu of the corpus callosum）

14、與壓部(splenium of the corpuscallosum)中央位置各放置一個感興趣區(qū)（41mm2），雙側(cè)后鉗:左右各放置2個大小相同ROIs（33mm2），起始第一個ROI放置在胼胝體壓部與外矢狀層交匯的地方，盡量按纖維走行左右再順序各放置兩ROIs。雙側(cè)內(nèi)囊（internal capsule）左右各對稱放置4個大小相同的感興趣區(qū)，每個病人的感興趣盡量趨向一致。在內(nèi)側(cè)顳葉平面，放置雙側(cè)下縱束的感興趣區(qū)ROIs，左右各鏡像放置

15、四個大小相同的感興趣區(qū)ROIs，起始ROI的放置在雙側(cè)大腦腳前方，再按順序左右依次各放3個ROI(32mm2)。測量各纖維ROI的FA值、最大本征值（λ1）、中間本征值（λ2）及最小本征值（λ3），并計算MD=（λ1+λ2+λ3）/3、AD=λ1、TD=（λ2+λ3）/2，以FA、MD、AD、TD為評價指標(biāo)。前鉗、后鉗及雙側(cè)內(nèi)囊、下縱束FA、MD、AD、TD取兩醫(yī)生測量的平均值。為了保證ROIs法的信度，測量由兩名影像醫(yī)師完成，組間信度

16、系數(shù)計算由以下方法完成:由兩名醫(yī)生完成我們的病例組及對照組的測量工作:兩名醫(yī)生在互不干擾且對兩試驗組各情況不知悉的情況下，分別獨立測量雙側(cè)前鉗、胼胝體膝部、壓部、后鉗及雙側(cè)內(nèi)囊、下縱束的FA、MD、AD、TD，計算兩醫(yī)生的組間信度系數(shù)，并保證所有的組間信度系數(shù)大于0.86（前鉗forceps minor:右側(cè):right=0.97，左側(cè):left=0.97;后鉗:forceps major:右側(cè):right=0.92，左側(cè):left=0

17、.96;胼胝體膝:genu of the corpus callosum=0.96;胼胝體壓部:splenium of the corpus callosum=0.92;內(nèi)囊internal capsule: right=0.89, left=0.90;inferior longitudinal fasciculus, right=0.87, left=0.88)。
　　 4.統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS16.0軟件，首先利用擬合優(yōu)度

18、（K-S檢驗）及Levene方差齊性檢驗來評價兩組數(shù)據(jù)的一致性，方差齊則使用兩獨立樣本t檢驗的統(tǒng)計方法，評價2型糖尿病患者組與正常組之間年齡、受教育程度、血壓、血脂、BMI的差異，采用卡方檢驗評價兩組被試之間性別差異。方差不齊則采用矯正t檢驗。患者組每條纖維FA、MD、TD、AD值分別對照組進行對比，左右側(cè)分開比較，p＜0.05認為有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Pearson相關(guān)分析方法對2型糖尿病患者組白質(zhì)纖維的FA值、MD值、TD值、AD值與病

19、程、糖化血紅蛋白、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、HDL、LDL、ARWMC評分作相關(guān)性分析。并根據(jù)得到的p值及相關(guān)系數(shù)擬合出直線方程。最后控制年齡因素，再用偏相關(guān)分析法做出T2DM患者組白質(zhì)纖維FA值、MD值、TD值、AD值與與病程、糖化血紅蛋白、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯等的相關(guān)性分析。最后統(tǒng)計每個危險因素造成的每條感興趣纖維束（共10條）4個DTI參數(shù)(FA，MD，AD，TD)改變的陽性個數(shù)（總共40個參數(shù)指標(biāo)），及每條感興趣纖維

20、束在所有相關(guān)危險因素（5個危險因素）作用的情況下4個DTI參數(shù)(FA，MD，AD，TD)改變的陽性個數(shù)（共20個參數(shù)指標(biāo)），最后利用卡方檢驗算出各組間陽性率的差異，p＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。從整體上初步評估哪些危險因素的危害比較大，且哪些白質(zhì)纖維束受累情況比較嚴(yán)重。
　　 結(jié)果：
　　 1.各組臨床指標(biāo)之間符合正態(tài)分布及方差齊性檢驗，其中，被試者均為右利手，男女性別(x2=2.143，p=0.303)、年齡（t=0.13

21、6，p=0.892）及受教育程度(t=1.414,p=0.162)、ARWMC(t=-0.267, p=0.791)、MMSE(t=0.867, p=0.390)對照組與患者組無明顯差異;患者組BMI（t=10.450，p＜0.001）、收縮壓(t=4.954，p＜0.001)、舒張壓(t=6.379，p＜0.001)高于正常對照組。糖尿病病人患病時長(6.0±1.6)年，糖化血紅蛋白為(7.2±0.94)％。
　　 2.DTI

22、結(jié)果:
　　 兩樣本均符合正態(tài)性分布及方差齊性。T2DM組與對照組各組間ROI評價指標(biāo)差異性比較:
　　 2.1 患者組采用兩獨立樣本t檢驗進行T2DM患者組左、右側(cè)白質(zhì)纖維分別與對照組比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者組雙側(cè)前鉗(BFMA)、雙側(cè)后鉗(BFMI)、右側(cè)內(nèi)囊(RIC)、右側(cè)下縱束（RILF）、胼胝體膝部(CCG) FA值低于對照組;患者組雙側(cè)前鉗(BFMA)、右側(cè)后鉗(RFMI)、右側(cè)內(nèi)囊(RIC)、右側(cè)下縱束（RILF

23、）及胼胝體膝部(CCG) MD值較正常對照組升高;患者組與正常組AD無統(tǒng)計學(xué)差異;患者組雙側(cè)前鉗(BFMA)、右側(cè)后鉗(RFMI)、右側(cè)下縱束(RILF) TD值正常組較對照組升高。（具體見表2A-D）。
　　 2.2 患者臨床體檢、血液學(xué)指標(biāo)與其各ROI評價指標(biāo)的相關(guān)性分析:
　　 2.2.1 本組采用pearson相關(guān)分析病程、糖化血紅蛋白、空腹血糖、BMI、ARWMC、MMSE值、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、高密度脂

24、蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血漿甘油三酯與各ROIs評價指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ARWMC值、MMSE值、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白與各ROIs評價指標(biāo)當(dāng)中未見到明顯的相關(guān)性。
　　 a.患者病程與雙側(cè)前鉗(BFMA)、雙側(cè)后鉗(BFMI)、雙側(cè)內(nèi)囊(BIC)、胼胝體膝部(CCG)F A值呈負相關(guān);與雙側(cè)前鉗(BFMA)、右側(cè)后鉗(RFMI)、右側(cè)內(nèi)囊(RIC)、右側(cè)下縱束(RILF)、胼胝體

25、膝部(CCG) MD值呈正相關(guān);與雙側(cè)前鉗(BFMA)、胼胝體膝部(CCG) AD值呈正相關(guān);與雙側(cè)前鉗(BFMA)TD值呈正相關(guān)。
　　 b.患者糖化血紅蛋白H1b1c(％)與雙側(cè)前鉗(BFMA)、雙側(cè)后鉗(BFMI)、右側(cè)內(nèi)囊(RIC)、右側(cè)下縱束(RILF)、胼胝體膝部(CCG) FA值呈負相關(guān);與雙側(cè)前鉗(BFMA)、胼胝體膝部MD值與正相關(guān);與右側(cè)前鉗(RFMA)及胼胝體膝部(CCG) AD值正相關(guān);與右側(cè)前鉗(RFM

26、A) TD值整相關(guān)。
　　 c.空腹血糖與雙側(cè)胼胝體前鉗(BFMA)、雙側(cè)胼胝體后鉗(BFMI)、右側(cè)內(nèi)囊(RIC)、胼胝體膝(CCG)F A值呈負相關(guān);與雙側(cè)前鉗(RFMA) MD值呈正相關(guān)。與左側(cè)前鉗(LFMA)、左側(cè)后鉗(LFMI)正相關(guān)。
　　 d.BMI與雙側(cè)前鉗(BFMA)、雙側(cè)后鉗(BFMI)、右側(cè)內(nèi)囊(RIC)、右側(cè)下縱束(RILF)、胼胝體膝部(CCG) FA值呈負相關(guān);與雙側(cè)前鉗(BFMA)MD值呈正

27、相關(guān)。與右側(cè)前鉗（RFMA）AD值呈正相關(guān)。
　　 e.血漿甘油三酯與雙側(cè)胼胝體前鉗(BFMA)、雙側(cè)胼胝體后鉗(BFMI)、右側(cè)內(nèi)囊(RIC)、胼胝體膝部(CCG) FA值呈負相關(guān);與右側(cè)內(nèi)囊(RIC)呈正相關(guān)。
　　 2.2.2 本組控制年齡影響因素后，采用偏相關(guān)分析，分析病程、糖化血紅蛋白、空腹血糖、BMI、血漿甘油三酯與各ROIs相關(guān)性關(guān)系。
　　 a.病程與雙側(cè)前鉗(BMFA)、雙側(cè)后鉗(BMFI)、右

28、側(cè)內(nèi)囊(RIC)、胼胝體膝(CCG) FA值與呈負偏相關(guān);與雙側(cè)前鉗(BFMA) MD值呈正偏相關(guān)。
　　 b.糖化血紅蛋白H1b1c(％)與雙側(cè)前鉗(BFMA)、雙側(cè)后鉗(BFMI)、雙側(cè)內(nèi)囊(BIC)、右側(cè)下縱束(RILF)、胼胝體膝部(CCG) FA值呈負偏相關(guān);與右側(cè)前鉗（RFMA）、右側(cè)內(nèi)囊（RIC）、右側(cè)下縱束(RILF)、胼胝體膝部MD值呈正偏相關(guān);與右側(cè)前鉗(RFMA)呈正相關(guān)。
　　 c.空腹血糖與雙側(cè)

29、前鉗(B FMA)、雙側(cè)后鉗(BFMI)、右側(cè)下縱束(RRILF)、胼胝體膝部(CCG) FA值呈負偏相關(guān)。
　　 d.BMI與雙側(cè)前鉗(BFMA)、雙側(cè)后鉗(BFMI)、右側(cè)內(nèi)囊(RIC)、胼胝體膝部(CCG) FA值呈負偏相關(guān);與右側(cè)前鉗MD值呈正偏相關(guān)。
　　 e.血漿甘油三酯與雙側(cè)前鉗(BFMA)、雙側(cè)后鉗(BFMI)、右側(cè)內(nèi)囊(RIC)、胼胝體膝部(CCG) FA值呈負偏相關(guān);與右側(cè)內(nèi)囊(RIC) TD值呈正偏

30、相關(guān)。具體見表(3A-4E)。
　　 3.各個危險因素對于腦白質(zhì)纖維束的影響是有差異的，以病程及糖化血紅蛋白這兩個危險因素使腦白質(zhì)受累纖維束總數(shù)相對最多，引起DTI各參數(shù)改變的數(shù)目也最多;每條感興趣纖維束在各個危險因素作用下受累情況也是有差異的，以雙側(cè)額葉前鉗對于各危險因素最為敏感，病程、糖化血紅蛋白、空腹血糖、BMI、甘油三酯均會對額葉前鉗造成不同程度的影響。
　　 結(jié)論:
　　 1.DTI可以無創(chuàng)有效的研究2

31、型糖尿病患者腦組織結(jié)構(gòu)的改變。FA與MD值在評價與糖尿病患者腦組織微白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的關(guān)系較AD值與TD值更為敏感。
　　 2.無中、重度認知障礙的2型糖尿病患者可產(chǎn)生較廣泛的大腦雙側(cè)半球的白質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常，多條主要白質(zhì)纖維的FA值減低及MD值升高，部分白質(zhì)TD升高，但AD值未見明顯改變。其原因提示2型糖尿病患者存在的高血糖及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)可能引起微血管病變，包括微血管出血，微梗塞灶等等，從而導(dǎo)致腦白質(zhì)纖維束發(fā)生脫髓鞘或軸索損傷改變。

32、
　　 3.pearson相關(guān)性分析顯示病程、糖化血紅蛋白含量、空腹血糖、血漿甘油三酯及BMI指數(shù)可能對腦白質(zhì)產(chǎn)生不同程度的影響，以FA值及MD值的改變較為顯著，可見不同程度的FA值減低及MD值升高，以雙側(cè)前鉗(BFMI)、后鉗(BFMA)、右側(cè)內(nèi)囊（RIC）、下縱束(RILF)、胼胝體膝部(CCG)影響較為明顯。部分腦區(qū)也可見到散在的AD及TD值的升高。偏相關(guān)分析控制年齡這一影響因素時，有ROIs指標(biāo)有統(tǒng)計學(xué)差異的白質(zhì)纖維明顯

33、減少，在糖尿病患者中分析白質(zhì)改變時，年齡需要作為一個重要考量的協(xié)變量指標(biāo)。
　　 4.病程及糖化血紅蛋白含量對于腦白質(zhì)個DTI參數(shù)指標(biāo)改變的影響最大，雙側(cè)額葉前鉗(BFMI) DTI各參數(shù)指標(biāo)的改變受病程、糖化血紅蛋白、空腹血糖、BMI及甘油三酯影響程度最大。
　　 5.糖尿病病理機制尚不明確，多種因素混雜作用，是否存在多因素的協(xié)同或拮抗作用尚不明確，對于腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響是否能用單一的線性相關(guān)性解釋尚不確定，還需要長時間