鍵合型纖維素固定相拆分幾種手性藥物及藥動學研究.pdf

1、手性藥物的生物活性與其立體構型密切相關。目前，手性制藥已成為現(xiàn)代醫(yī)藥行業(yè)的一個重要核心領域，其巨大的市場需求和廣闊的應用前景使獲得單一手性異構體成為分析科學中的熱點和難點。手性藥物的分離對于研究藥物的體內藥代動力學過程、藥理和毒理作用及質量控制具有十分重要的意義。同時，隨著單一構型的手性中間體在不對稱合成中的作用越來越重要，建立高效、準確的分析方法監(jiān)控手性中間體拆分過程和檢測其光學純度也顯得十分有必要。
　　 本文采用鍵合型纖維

2、素手性固定相法（Chiralpak IB和Chiralpak IC手性柱）分離了環(huán)戊噻嗪、吲達帕胺、卡多曲、蘭索拉唑、曲美布汀、莫達非尼、異丙嗪、醉椒素和艾司洛爾等九種手性藥物對映體，兩種手性合成中間體聯(lián)萘酚、扁桃酸和丁烯內酯類化合物，初步探討了拆分機理，建立了吲達帕胺對映體的含量測定和R-莫達非尼對映體過量百分率測定的方法，并首次對吲達帕胺對映體在大鼠體內的立體選擇性藥物動力學過程進行了研究。
　　 一、鍵合型纖維素固定相拆分

3、環(huán)戊噻嗪等九種手性藥物
　　 采用纖維素手性固定相（Chiralpak IB和Chiralpak IC手性柱），正相液相色譜法拆分了環(huán)戊噻嗪、吲達帕胺、卡多曲、蘭索拉唑、曲美布汀、莫達非尼、異丙嗪、醉椒素和艾司洛爾等九種手性藥物?？疾炝肆鲃酉嘀杏袡C改性劑的種類和濃度、堿性添加劑、流速和柱溫對拆分的影響，優(yōu)化了色譜條件。九種藥物對映體均達到了基線分離，并對拆分機理進行了初步探討。對吲達帕胺和莫達非尼對映體的手性分離進行了方法學考察

4、。吲達帕胺兩個對映體濃度在0.25～100μg/mL范圍內與峰面積呈良好線性關系(r2=0.9999)，兩個對映體的最低檢測限和定量限分別為0.05和0.20μg/mL，方法的日內、日間精密度（RSD）均小于2.50％，平均加樣回收率在91.7～97.5％之間，該方法應用于吲達帕胺對映體的含量測定。莫達非尼兩個對映體濃度在0.25～100μg/mL范圍內與峰面積呈良好線性關系（r2≥0.9998），兩個對映體的最低檢測限和定量限分別為0

5、.075和0.25μg/mL，方法的日內、日間精密度(RSD)均小于1.95％，回收率在95.0％～99.9％之間，該方法應用于R-莫達非尼樣品對映體過量百分率的測定。
　　 二、鍵合型纖維素固定相拆分兩種手性合成中間體
　　 采用正相高效液相色譜法，利用鍵合型纖維素Chiralpak IC柱，對兩類重要的手性合成中間體聯(lián)萘酚和扁桃酸進行了拆分研究。系統(tǒng)考察了流動相中極性改性劑的種類和比例、酸性添加劑、流速和溫度對分離的

6、影響，優(yōu)化了色譜條件。在兩個手性化合物均達到基線分離的基礎上確定了單一異構體的出峰順序，并探討了拆分機理。
　　 三、鍵合型纖維素固定相拆分丁烯內酯類化合物
　　 采用正相高效液相色譜法，利用鍵合型纖維素chiralpak IC柱，對我院自主研發(fā)的具有體外抗菌活性的γ-亞基丁烯內酯類化合物進行了拆分研究，考察了流動相中極性改性劑的種類、乙醇的含量、溫度對分離的影響，優(yōu)化了色譜條件。并在此基礎上結合化合物結構和熱力學參數(shù)對

7、此類丁烯內酯衍生物在ChiralpakIC固定相上的手性識別機理進行了初步探索。
　　 四、大鼠全血中吲達帕胺對映體的藥物動力學研究
　　 建立了測定大鼠全血中吲達帕胺對映體的手性色譜方法。研究了大鼠單劑量灌胃給藥后兩對映體在體內的藥代動力學過程。結果表明全血中先出峰的構型1的濃度比后出峰的構型2稍高，AUCisomer2/AUCisomer1的比值在0.9～1.0范圍內。構型1的t12在4.8～5.3h范圍內，構型2的