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文檔簡介
1、新型親核NO供體Diazeniumdiolate(NONOate)是目前NO供體研究的一個前沿和熱點,針對影響此NO供體臨床應用的主要問題:親核NO載體(多胺)的細胞毒性和致癌性副產(chǎn)物亞硝胺的生成,本論文選擇了具有良好生物相容性的氨基酸、殼聚糖和氨基葡萄糖改性產(chǎn)物做為新的NO載體,制備出一系列的新的親核NO供體.對合成工藝和合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)都進行了詳細的研究和討論,并考察了它們的NO釋放性能,為這類新型親核NO供體藥物的實用化提供了重要的
2、理論基礎.本論文的主要研究結(jié)果包括以下五點: 1.殼聚糖的制備和表征及溶液性質(zhì)研究.詳細的研究了殼聚糖的乙?;腿N降解方法(超聲、鹽酸和雙氧水降解)對化學結(jié)構(gòu)和晶體結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的影響.在殼聚糖的乙?;^程中,酸酐/氨基的摩爾比為大于0.3時將導致殼聚糖分子量的降低.在乙?;^程中出現(xiàn)三種不同的是體形態(tài):當脫乙酰度從94﹪降低至48﹪,乙酰化殼聚糖的晶型轉(zhuǎn)變是從"formⅡ"的緊密排列的分子構(gòu)象到"form Ⅰ"的伸展的松散排列的分
3、子構(gòu)象;乙酰度高于75﹪,原來的松的晶體機構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N類似甲殼素的更加穩(wěn)定的晶體結(jié)構(gòu).由于在分子鏈的斷裂時發(fā)生脫胺化反應,雙氧水降解導致殼聚糖的乙酰度升高,而超聲降解和鹽酸降解對殼聚糖的化學結(jié)構(gòu)無明顯的影響.對超聲降解和鹽酸降解,殼聚糖的結(jié)晶度隨分子量減小而增加,而更深入的雙氧水降解導致結(jié)晶度的降低. 首次采用最大氣泡壓力法研究了稀溶液中殼聚糖的分子量、乙酰度和溶液離子強度對溶液表面張力的影響.結(jié)果顯示:在極稀溶液中(濃度<0.
4、01×10<'-2>Kg.L<'-1>),表面張力隨著濃度增大而減小;高于此臨界濃度,對于高分子量殼聚糖或低離子強度溶液,其表面張力隨著濃度增大而顯著的增加;乙酰度對表面張力的影響很小.表面張力的這種變化歸因于溶液中殼聚糖分子構(gòu)象的轉(zhuǎn)變導致的分子內(nèi)和分子間相互作用力的變化(主要是范得華力、氫鍵、疏水作用和靜電作用).闡述了表面張力、分子構(gòu)象和分子間相互作用力三者之間的密切關系,有助于我們對殼聚糖生物活性和作用機理的理解. 2.不
5、同分子量和乙酰度的殼聚糖/NO加成產(chǎn)物的合成及其NO釋放性能研究.采用紅外(FTIR)、紫外(UV)對它們的結(jié)構(gòu)進行了表征,結(jié)果表明在殼聚糖的NH基團上形成了[N(O)NO].基團.采用Griess試劑法對分子量和乙酰度對殼聚糖/NO釋放性能的影響進行了研究.結(jié)果顯示,NO的最大釋放量在乙酰度6-95﹪的范圍內(nèi)呈現(xiàn)高斯分布,乙酰度DA≈50﹪時產(chǎn)物的NO釋放量最大.對于相同乙酰度的殼聚糖/NO加成產(chǎn)物,其最大NO釋放量與殼聚糖的分子量成
6、正比.X射線衍射圖(XRD)表明對于殼聚糖與NO的非均相反應,反應程度釋放性能受到殼聚糖結(jié)品形態(tài)的顯著影響.NO最大釋放量與低布拉格角(20=8.6-11.1°)的衍射峰的強度和晶面間距d的變化相同.此位置的峰代表一種結(jié)構(gòu)松散的含水晶型,NO分子很容易的進入此晶體結(jié)構(gòu)中,與殼聚糖分子發(fā)生反應. 3.改性殼聚糖親核一氧化氮供體的合成及性能研究.分別用非極性基團(丙醛)、極性基團(丁二酸酐)、多胺(二乙烯三胺)改性殼聚糖,與NO反應
7、得到三種對應的改性殼聚糖/一氧化氮供體.NO釋放試驗表明,二乙烯三胺改性殼聚糖NO產(chǎn)物的NO釋放量最大為1945nmol/mg,丙醛改性殼聚糖NO產(chǎn)物的釋放量是1156 nmol/mg,丁二酸酐改性殼聚糖NO由于其高韌性的膜結(jié)構(gòu)使其同NO反應程度低,釋放量是87 nmol/mg.此外,還分別使用了甲基、乙基、溴乙基三種保護基團,對負載NO后的殼聚糖/親核一氧化氮供體進行保護,對其合成方法和產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進行了初步的研究. 4.氨基酸改
8、性殼聚糖及其NO負載性能研究.采用兩種氨基酸(甘氨酸和賴氨酸)對殼聚糖進行改性,在殼聚糖的C6和C2位點分別合成出氨基酸改性產(chǎn)物,研究了它們的'NO釋放性能.結(jié)果表明:C6位點甘氨酸改性殼聚糖N0親核供體的釋放量為427 nmol/mg大于C2位點甘氨酸改性殼聚糖N0親核供體的釋放量310nmol/mg,但半衰期卻明顯小于C2位點改性殼聚糖NO親核供體.C6位點甘氨酸改性殼聚糖N0的釋放量大于賴氨酸改性殼聚糖NO的釋放量327nmol/
9、mg,半衰期則是賴氨酸改性殼聚糖大于甘氨酸改性殼聚糖. 5.乙基纖維素NO藥物控釋膜的制備和研究.采用新合成的戊二醛改性氨基葡萄糖NO加成物GAGS/NO和DETA/NO作為NO供體,選擇疏水性的乙基纖維素作為NO藥物膜載體,研究了乙基纖維素對NO供體藥物的緩釋作用和影響因素.結(jié)果表明單層DETA/NO膜其釋放速率在0.34-14.41×10<'-10>molcm<'-2>min<'-1>范圍內(nèi),可持續(xù)釋放26天;而對于GAGS
10、/NO藥物膜,初期的突釋量明顯增加(從26.58-44.59﹪),'NO的平均釋放速率則明顯減小(0.20-1.0×10<'-10?molcm<'-2>min<'-1>),但總的NO釋放時間要明顯延長(40天).增塑劑的加入有助于形成致密膜,能夠減少藥物初期的突釋,明顯增加藥物的釋放周期,但對NO釋放速率無明顯影響.三層EC膜有效的防止了NO供體的突釋,緩釋作用更加顯著.這種EC藥物緩釋膜能夠滿足治療心血管疾病所要求的NO釋放速率和釋放
11、周期,具有重要的臨床應用價值. 本文的創(chuàng)新點: 1.系統(tǒng)的比較了殼聚糖的乙?;腿N降解方法(超聲、鹽酸和雙氧水降解)對化學結(jié)構(gòu)和晶體結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的影響.首次采用最大氣泡壓力法研究了稀溶液中殼聚糖的分子量、脫乙酰度和溶液離子強度對溶液表面張力的影響,闡述了表面張力、分子構(gòu)象和分子問相互作用力三者之間的密切關系. 2.以殼聚糖、氨基酸和氨基葡萄糖改性產(chǎn)物作為具有良好生物相容性的新的NO載體,合成出新的化合物:殼聚糖/N
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