TERT rs2736100T-G上調(diào)非小細(xì)胞肺癌患者血清中的IL-6水平的相關(guān)研究.pdf

1、背景:
　　肺癌是最常見的惡性腫瘤，占腫瘤相關(guān)性死亡率的首位，尤其是非小細(xì)胞肺癌。吸煙是公認(rèn)的導(dǎo)致肺癌的主要原因，然而基因-環(huán)境的交互作用被認(rèn)為是肺癌發(fā)病的最終原因。端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase簡(jiǎn)稱TERT）在維護(hù)端粒酶的穩(wěn)定性及防治正常細(xì)胞的惡化有著重要的作用。在過(guò)期的十幾年里，大量的研究證明TERT除了可以延長(zhǎng)端粒酶的長(zhǎng)度外，其他多項(xiàng)生物學(xué)功能均被證明與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。例

2、如:調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，參與信號(hào)的傳導(dǎo)及細(xì)胞周期的調(diào)控，保護(hù)線粒體和mtDNA，抑制細(xì)胞凋亡以及調(diào)制DNA的損傷反應(yīng)。最近的一項(xiàng)報(bào)道稱TERT可以調(diào)節(jié)IL-6的表達(dá)，而IL-6是參與肺癌發(fā)生的重要的細(xì)胞因子。我們?cè)O(shè)計(jì)此研究探討TERTrs2736100T/G與非小細(xì)胞肺癌遺傳易感性的相關(guān)性、TERTrs2736100T/G對(duì)血清IL-6水平的影響，以及血清IL-6水平與非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)性。
　　樣本:
　　本研究收集了2005

3、年1月至2012年12月在山東省腫瘤醫(yī)院收住院的1552例患者，且經(jīng)病理確診的原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)性別、年齡及疾病分期的限制，但同時(shí)患有其它腫瘤的患者除外。1605例健康對(duì)照是與肺癌患者同期在該院做檢查的健康人群，既往無(wú)腫瘤史、癌前病變史，家族中無(wú)肺癌病史。為排除種族對(duì)該研究的影響，兩組研究對(duì)象均為在山東生活≥15年的常住漢族居民。
　　方法:
　　我們采用通過(guò)PCR-限制性片段長(zhǎng)度的方法進(jìn)行多態(tài)性位點(diǎn)rs2736100

4、T/G的基因分型檢測(cè)，采用Primer Express軟件進(jìn)行引物設(shè)計(jì)。血清水平的IL-6及IL-2通過(guò)ELISA方法，嚴(yán)格遵循使用手冊(cè)操作檢測(cè)。等位基因和基因型頻率差異使用x2方檢驗(yàn)，若P＜0.05表示有顯著性差異。多態(tài)性位點(diǎn)rs2736100T/G與非小細(xì)胞肺癌易感性的相關(guān)性分析采用邏輯回歸方法，在三種不同的遺傳模式下（顯性模型;隱性模型;等位基因模型）分析rs2736100T/G與非小細(xì)胞肺癌易感性的相關(guān)性，臨床相關(guān)數(shù)據(jù)的比較采用

5、卡方檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)，血清水平的IL-6的對(duì)比采用t檢驗(yàn)。若p＜0.05表示統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性意義。
　　結(jié)果:
　　1.TERTrs2736100T/G與NSCLC的相關(guān)性:rs2736100基因型TG和GG在病例組的表達(dá)較對(duì)照組高。(OR=1.18;95％CI，1.01-1.39;p=0.040 and OR=1.46;95％CI，1.19-1.78;P＜0.001)，這些表明rs2736100T/G可增加漢族人群患非小細(xì)胞肺癌

6、的風(fēng)險(xiǎn)。我們進(jìn)一步分析了rs2736100T/G在不同臨床特征病例中的分布特點(diǎn)，rs2736100T/G在吸煙與非吸煙人群中無(wú)顯著性差異，但在女性患者中的表達(dá)明顯高于男性患者。同時(shí)等位基因GG的頻率在腺癌和鱗癌分布中具有顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.TERTrs2736100T/G對(duì)血清IL-6的影響:我們?cè)诓煌蛐偷?00例健康對(duì)照的外周血中檢測(cè)了IL-6的表達(dá)，其中攜帶每個(gè)基因型的健康對(duì)照各100例。數(shù)據(jù)表明攜帶GG基因型的

7、健康對(duì)照的外周血中IL-6的表達(dá)比攜帶TT基因型或TG基因型均高(GG:3.4±0.9 pg/ml;TT:1.2±0.4 pg/ml;TG:1.3±1.0 pg/ml)。IL-6表達(dá)水平在攜帶TT基因型及TG基因型的健康攜帶者中無(wú)顯著性差異。同時(shí)我們檢測(cè)了IL-2的表達(dá)作為對(duì)照。結(jié)果IL-2的表達(dá)在rs2736100各個(gè)基因型之間的表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們進(jìn)一步在不同基因型的病例組中檢測(cè)了血清IL-6的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)攜帶GG基因型患者血清中I

8、L-6的水平較攜帶TT或TG基因型患者高。
　　3.血清IL-6水平與非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)性:分析血清水平IL-6的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌遺傳相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)病例組人群中IL-6的水平普遍高較對(duì)照組人群高，但是血清IL-6在晚期非小細(xì)胞肺癌患者(Ⅲ-Ⅳ)中較早期患者(Ⅰ-Ⅱ)表達(dá)高。
　　4.TERTrs2736100GG對(duì)肺腺癌患者血清IL-6的影響:攜帶基因型GG的肺腺癌患者血清IL-6的表達(dá)量是攜帶攜帶此基因型肺鱗癌患者的2.3

9、倍，并且血清工L-6的表達(dá)水平在攜帶基因型TG和基因型TT的肺腺癌和鱗癌之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　結(jié)論:
　　1.rs2736100T/G可以增加中國(guó)漢族人群患非小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，這種關(guān)聯(lián)性在女性、肺腺癌患者中更明顯;攜帶GG基因型比攜帶TT基因型或TG基因型的健康及患者的IL-6的表達(dá)水平均高，但在TT基因型及TG基因型之間的表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.血清中IL-6的表達(dá)水平在病例組人群普遍高較對(duì)照組人群高;血清IL