中心組合設(shè)計在氯化鉀緩釋片制劑處方和工藝優(yōu)化中的應(yīng)用.pdf

1、本文以氯化鉀為模型藥物，以丙烯酸樹脂(EudragitRSl00和EudragitRLl00)為緩釋包衣材料進行緩釋片的研究。一般在工藝優(yōu)化和處方篩選過程中，常需同時考察多個因素對結(jié)果的影響，并對結(jié)果進行優(yōu)化。本研究嘗試了用中心組合設(shè)計(centralcompositedesign，CCD)的優(yōu)化方法，采用中心組合設(shè)計安排試驗點，結(jié)合效應(yīng)面優(yōu)化法(responsesurfacemethodology，RSM)對制劑處方和工藝進行優(yōu)化。該

2、優(yōu)化方法代替了傳統(tǒng)的試驗方法，能避免傳統(tǒng)試驗方法的缺點。 氯化鉀緩釋片是鉀離子補充劑，主要用于低血鉀癥與電解質(zhì)不平衡的病人。KCl在市場上有多種劑型，溶液劑具有吸收快的優(yōu)點，但味道很差，難于入口；服用KCl普通片易對胃腸道產(chǎn)生刺激，造成胃腸道損傷，常見的有惡心、胃粘膜損傷、胃出血等等。氯化鉀緩釋片能克服上述缺點，避免上述不良反應(yīng)的產(chǎn)生。 以聚維酮為骨架材料制成氯化鉀片芯，將EudragitRS100、EudragitRL

3、100作為緩釋包衣材料，包復在氯化鉀片芯表面，制成氯化鉀緩釋片。因為EudragitRS100是對水低滲透的聚合物，EudragitRL100是對水高滲透的聚合物，通過調(diào)節(jié)二者比例，可以達到控制藥物釋放的目的。片子的包衣材料中聚合物的含量、比例以及包衣液的用量是決定制劑的釋放特性關(guān)鍵因素，因此本文對氯化鉀緩釋片的包衣液中聚合物的比例以及包衣液的用量進行優(yōu)化。以2小時、4小時和8小時的體外釋放度為優(yōu)化的目標值，設(shè)定為Y，作為應(yīng)變量。對影響

4、釋放度的幾種不同比例EudragitRS100/EudragitRL100為X1，包衣增重為X2，作為自變量。經(jīng)預試驗確定初步的配方，然后采用中心組合設(shè)計結(jié)合效應(yīng)曲面法優(yōu)化氯化鉀緩釋片的包衣液處方和工藝。 本優(yōu)化試驗按中心組合設(shè)計，將預試驗所得的包衣液中聚合物的比例以及包衣液的用量為中心值，按二因素中心組合設(shè)計表分別確定五個水平，安排了9次實驗。按試驗設(shè)計表隨機完成試驗，包括樣品的制備和體外釋放度的測定。實驗結(jié)果通過SAS軟件建

5、立數(shù)學回歸方程，并進行統(tǒng)計分析。然后繪制效應(yīng)曲面圖或等值線圖，將回歸方程確定的因素和效應(yīng)間的關(guān)系直觀地表達出來。利用效應(yīng)曲面圖或等值線圖找到優(yōu)化的處方和工藝。 本試驗的優(yōu)化處方為：包衣材料EudragitRS100與EudragitRL100的配比為57：43、包衣增重為2﹪～2.5﹪。將優(yōu)化后的結(jié)果用于生產(chǎn)或放大工藝試驗，放大生產(chǎn)了三批樣品各10000片，實驗結(jié)果顯示釋放度實測值與預測值相當接近。并將制得的三批樣品進行穩(wěn)定性試

6、驗，經(jīng)影響因素測定(高溫、高濕、強光照射)和加速六個月(40℃±2℃、RH75﹪±5﹪)的穩(wěn)定性試驗和長期留樣試驗，樣品質(zhì)量穩(wěn)定，符合質(zhì)量標準要求。 優(yōu)化研究結(jié)果證明，用中心組合設(shè)計法優(yōu)化處方和工藝科學和可靠的，具有高效率、簡便、預測性好的優(yōu)點，能定量地揭示制劑工藝或組分各因素與制劑性質(zhì)之間的關(guān)系，可用于指導實際生產(chǎn)。 本研究還開展了自制緩釋片與參比制劑在健康人體內(nèi)的單劑量口服藥動學研究和生物等效性研究。氯化鉀緩釋片在相

7、同劑量(3g/人)單次給藥的生物等效性試驗表明，口服氯化鉀緩釋片對照組和試驗組的0-48h尿鉀累積凈排泄量分別為(26.63±5.71)mEq和(26.46±6.72)mEq，最大凈排泄速率分別為(2.85±1.10)mEq/h和(2.64±1.12)mEq/h，最大凈排泄時間分別為(5.50±2.42)和(5.60±1.96)h。以Ae0-48h計算，氯化鉀緩釋片試驗片的相對生物利用度平均為99.2﹪。經(jīng)雙向單側(cè)t檢驗證明兩種氯化鉀緩