郁舒顆粒治療抑郁癥的臨床與實驗研究.pdf

1、中醫(yī)治療抑郁癥從肝論治的方藥很多，多重在疏肝解郁，常以柴胡疏肝散、逍遙散、甘麥大棗湯、小柴胡湯等加減。周紹華導師在長期的臨床實踐中根據(jù)抑郁癥患者多有失眠、焦慮、煩躁等癥狀，在疏肝解郁的同時佐以安神定志，收到較好的療效。導師總結多年臨床經(jīng)驗研制的郁舒顆粒由柴胡、梔子、酸棗仁、合歡皮、龍骨、琥珀組成，以疏肝解郁、安神定志為法，具有創(chuàng)新性。為進一步探討郁舒顆粒的療效和作用機理，我們進行了郁舒顆粒的臨床與實驗研究。 第一部分郁舒顆粒治療

2、抑郁癥療效觀察本研究是一個隨機、單盲、陽性藥對照試驗。入選病例需符合中國精神疾病分類方案與診斷標準第3版(CCMD3)有關單相抑郁發(fā)作或雙相情感障礙抑郁發(fā)作的診斷標準、篩查和基線的漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17項評分≥16分、中醫(yī)辨證屬肝氣郁結者。所有病例均為中國中醫(yī)科學院門診或住院病人，受試者將隨機進入試驗組和對照組，進行歷時六周的單盲治療期。分別于服藥前(篩選及基線)和服藥后2，4，6wk進行隨訪，以提供對藥物安全性和有效性的評估

3、。 試驗組服用郁舒顆粒，每次8g，早晚各1次。對照組服用鹽酸氟西汀膠囊20mg，1次/日。6周為一個療程。 分別在篩選、基線、治療2，4，6周末進行有效性指標各量表的評定。篩查時評定漢密爾頓抑郁量表(HAMD)，其他隨訪時評定HAMD、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、抑郁自評量表(SDS)量表、HAMD量表因子(焦慮/軀體化因子、體重減輕因子、認知障礙因子、遲緩因子、睡眠障礙因子)，以這些量表評分的變化評定療效。

4、療效評價標準：以治療結束時HAMD的減分值及減分率為療效評價標準，評價的終點為6周末。以HAMD總分≤8分為臨床治愈；減分率≥50﹪有效；減分率＜50﹪無效。 療效指標采用符合方案數(shù)據(jù)分析(PP，即治療6wk以上，所有符合試驗方案、依從性好、完成規(guī)定填寫內容的病例)和意向性分析(ITT，即所有服藥并進行了至少一次基線后隨訪并進行了療效評估的隨機入組病例)分析。 共收集抑郁癥患者70例，完成62例，8例脫落(在ITT樣本中

5、，進入療效分析)，總脫落率11.43﹪，試驗組3例，對照組5例。其中2例因失訪脫落(試驗組1例)；3例因不良事件脫落(對照組3例)；1例因臨床作用不明顯于2周脫落；1例因違反試驗方案于2周脫落(試驗組1例)；1例因癥狀加重而于2周脫落(試驗組1例)。 試驗組35例，男性15例，女性20例，平均45.28±7.58歲。對照組35例，男性17例，女性18例，平均47.66±8.25歲。 治療6周后，郁舒顆粒治療有效率達75.

6、00﹪，臨床治愈率達62.50﹪,郁舒顆粒治療6周在HAMD總分減分值、治療有效率、臨床治愈率，以及HAMD因子分(焦慮/軀體化、體重減輕、認知障礙、遲緩、睡眠障礙)、SDS總分幾方面與對照組比較差異均無顯著意義，表明郁舒顆粒治療抑郁癥具有一定的療效且氟西汀相當，在抗焦慮作用方面，通過HAMA比較評分，兩組治療焦慮的作用相當，對抑郁伴隨的焦慮癥狀也有相當好的作用。 患者服用郁舒顆粒后善太息、胸脅脹痛明顯減輕，與對照組比較有顯著性

7、差異。精神抑郁、心煩易怒、入睡困難、早醒、睡眠不實、易醒等癥狀亦有改善。 兩組中醫(yī)療效比較，試驗組臨床控制1例、臨床顯效6例、臨床有效17例，臨床無效11例，對照組臨床控制1例、臨床顯效5例、臨床有效16例，臨床無效13例，兩組療效比較，無統(tǒng)計學意義。 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分自身比較，差異均有顯著性意義，P＜0.01；兩組治療前后差值比較P＞0.05，無統(tǒng)計學意義。 本研究中試驗組未出現(xiàn)不良反應，對照組中少數(shù)病

8、例出現(xiàn)焦慮、緊張、失眠、口干、便秘、食欲減退或厭食等不良反應，其中三例分別因口干、便秘、失眠退出，判斷與服用對照藥很可能有關，其余病例程度較輕不影響試驗進行。 本次臨床試驗通過隨機、單盲、陽性對照方法，證實了郁舒顆粒治療抑郁癥具有良好療效，并且服用安全，未發(fā)現(xiàn)不良反應及副作用。 第二部分實驗研究實驗一郁舒顆粒對利血平致小鼠抑郁模型的影響試驗用利血平造成小鼠抑郁癥模型，觀察郁舒顆粒對小鼠眼瞼下垂，自主活動及腦內去甲腎上腺素

9、(NE)，5-羥色胺(5-HT)，5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)的影響。 動物隨機分為6組：對照組，模型組，鹽酸氟西汀5mg/kg組，郁舒顆粒4g生藥/kg組，郁舒顆粒8g生藥/kg組，郁舒顆粒16g生藥/kg組。 實驗結果表明，模型組動物給予利血平后，小鼠表現(xiàn)為眼瞼下垂、自主活動減少，實驗結果表明，模型組動物給予利血平后，小鼠表現(xiàn)為眼瞼下垂、自主活動減少，腦內單胺類神經(jīng)遞質NE、5-HT顯著減少，代謝產(chǎn)物5-HIAA的

10、含量明顯增加。實驗觀察到郁舒顆粒可明顯抑制利血平效應引起的小鼠眼瞼下垂及自主活動減少，顯著增加腦內NE、5-HT的含量，且增加NE含量的作用更為明顯，表明郁舒顆粒有抗抑郁癥作用，尤其對調節(jié)情緒有一定的作用，說明其作用機制可能是與單胺遞質有關，但其抗抑郁作用的確切機制還有待于進一步研究。 實驗二郁舒顆粒對慢性應激致大鼠抑郁模型的影響本實驗經(jīng)24天的不可預見的應激造成大鼠抑郁模型，觀察郁舒顆粒對慢性應激致大鼠抑郁癥后相關指標的影響。

11、 動物隨機分為6組：對照組，模型組，鹽酸氟西汀3.5mg/kg組，郁舒顆粒2.5g生藥/kg組，郁舒顆粒5g生藥/kg組，郁舒顆粒10g生藥/kg組。 對敞箱實驗的影響結果表明，模型組經(jīng)不可預見的刺激后，水平活動和垂直活動減少，與對照組比較均有顯著性差異(P＜0.01)；經(jīng)24天藥物干預，與模型組比較，鹽酸氟西汀組大鼠水平及垂直運動顯著增加(P＜0.01)；郁舒顆粒三個劑量組的水平運動及10g生藥/kg，5g生藥/kg劑

12、量組的垂直運動明顯增加。 對MORRIS水迷宮實驗的影響顯示，大鼠經(jīng)慢性應激后探索能力及學習興趣降低，在MORRIS水迷宮中持續(xù)時間顯著延長、總路程顯著增加，與對照組比較均有顯著性差異(P＜0.01)；與模型組比較，郁舒顆粒10g生藥/kg及5g生藥/kg在水迷宮中的持續(xù)時間及總路程均明顯縮短(P＜0.05～P＜0.01)，郁舒顆粒2.5g生藥/kg劑量組兩指標有縮短趨勢，但無統(tǒng)計學意義。 對睡眠的影響結果：實驗觀察的模

13、型組大鼠睡眠時間明顯減少，與對照組比較有顯著性差異(P＜0.05)；與模型組比較，鹽酸氟西汀組及郁舒顆粒各劑量組大鼠睡眠時間明顯延長。實驗未觀察到模型組動物入睡時間的明顯改變，與模型組比較給藥各組也未見明顯改變。 本實驗經(jīng)24天的不可預見的應激造成大鼠抑郁模型，經(jīng)24天的給藥干預，郁舒顆?？擅黠@改善抑郁癥狀，增加水平運動及垂直運動次數(shù)，減少水迷宮實驗中持續(xù)時間及縮短探索路程。實驗還觀察到郁舒顆?？擅黠@延長該模型大鼠睡眠時間，表明

14、郁舒顆粒對抑郁癥狀有一定的預防和治療作用。 實驗三郁舒顆粒對小鼠失望和不動行為的影響實驗以小鼠游泳不動時間及懸尾不動時間顯示動物的行為絕望，觀察應用郁舒顆粒后，小鼠游泳及懸尾不動時間的變化。 對小鼠游泳絕望的影響結果：小鼠在初放入水中時，拼命游泳并試圖爬上桶壁，一段時間后，動物活動減弱，活動之間有較長的不動間歇，表現(xiàn)為身體微曲，保持垂直姿勢，鼻孔露出水面，并且間歇時間越來越長。與模型組比較，給藥28天，氟西汀組小鼠6mi

15、n內不動時間均明顯縮短(P＜0.01)；郁舒顆粒三個劑量組小鼠6min內不動時間也明顯縮短(P＜0.01)。對小鼠懸尾不動時間的影響：與模型組比較，給藥28天，氟西汀組小鼠6min內不動時間明顯縮短，郁舒顆粒三個劑量組小鼠6min內不動時間也明顯縮短(p＜0.05～0.01)。 實驗將小鼠放入一個局限的無法逃脫的空間游泳，或在無法逃脫的應激條件下，誘導動物出現(xiàn)不動狀態(tài)，以小鼠游泳不動時間及懸尾時間反映動物的行為絕望。抑郁癥的動物

16、模型很多，小鼠懸尾試驗和小鼠強迫游泳試驗具有簡單、經(jīng)費少、敏感和可靠性較強的特點。小鼠灌胃給予郁舒顆粒28天后，小鼠懸尾試驗和小鼠強迫游泳試驗的不動時間顯著縮短，而且有明顯的量效關系，顯示其具有抗抑郁作用。 試驗四郁舒顆粒的鎮(zhèn)靜作用腹腔注射戊巴比妥鈉，觀察郁舒顆粒對小鼠的鎮(zhèn)靜催眠作用。 動物隨機分為5組，每組13只：對照組，鹽酸氟西汀5mg/kg組，郁舒顆粒16g生藥/kg組，郁舒顆粒8g生藥/kg組，郁舒顆粒4g生藥/

17、kg組。 動物按20mg/kg體積給藥(對照組按同體積給予常水)，每日一次，連續(xù)28天，末次給藥后60min腹腔注射戊巴比妥鈉，動物翻正反射消失為入睡時間，從入睡至恢復翻正反射為睡眠時間，記錄結果進行統(tǒng)計學處理。 結果表明，與對照組比較，氟西汀有明顯縮短小鼠入睡時間同時延長小鼠睡眠時間的作用；郁舒顆粒三個劑量對小鼠入睡時間及睡眠民時間均無明顯影響，提示郁舒顆粒對正常動物無明顯鎮(zhèn)靜催眠的作用。臨床上觀察到的改善抑郁癥病人睡