臨床治愈抑郁癥治療的

1、臨床治愈——抑郁癥治療的基本目標(biāo),北京回龍觀醫(yī)院 吉中孚,討論要點(diǎn),抑郁癥：一個(gè)重要的疾病和社會(huì)問題抑郁癥的發(fā)病機(jī)制抑郁癥的治療目標(biāo)雙重機(jī)制抗抑郁藥的優(yōu)勢(shì)探討所有的抗抑郁藥都一樣嗎？最新臨床研究數(shù)據(jù),1. Kessler RC, et al. JAMA. 2003;289:3095-3105.2. WHO. The World Health Report 2001: Mental Health: New Under

2、standing, New Hope; 2001.3.Arias E, et al. National Vital Statistics Reports. 2003;52(3):1-116. 4.Anderson RN, Smith BL. National Vital Statistics Reports. 2003;52(9):1-86.,抑郁是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題,龐大的患者人群：在美國，約六分之一的成年人在其一生中罹患

3、過重性抑郁（MDD）1嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)：據(jù)WHO2001年統(tǒng)計(jì)報(bào)告，抑郁癥是全球疾病負(fù)擔(dān)第四位的疾?。ㄖ虏÷?致死率）2約90%的成年抑郁癥患者在工作、生活、人際關(guān)系和社會(huì)功能上有中到重度損傷1在美國，自殺是造成死亡的第11位因素3,4,生理功能,社會(huì)功能,工作,臥床天數(shù),當(dāng)前健康狀況,高血壓,糖尿病,心臟病,關(guān)節(jié)炎,呼吸系統(tǒng)疾病,無慢性軀體疾病,Wells KB, et al. JAMA. 1989;262:914-919.,

4、,抑郁癥更易致殘,,慢性軀體疾病更易致殘,,沒有差別,抑郁癥比很多慢性軀體疾病更易致殘,抑郁癥，在女性中更常見！,N=8,098?2*P<0.05.?Data from the National Comorbidity Survey, a large population-based epidemiologic study (N=8,098), 1990-1992.1.Kessler RC, et al. JAMA.

5、2003;289:3095-3105.2.Kessler RC, et al. J Affect Disord. 1993;29:85-96.,*,女性,男性,Odds Ratio (95% Confidence Interval) for Major Depressive Disorder (MDD) in Women vs. Men = 1.7 (1.5–2.0)1,抑郁癥終生患病率(%)2,21.3%,12.7%,抑郁癥是一

6、種高復(fù)發(fā)的慢性疾病,*.連續(xù)8周沒有或者極少癥狀（精神病狀態(tài)評(píng)估少于1或2）則定義為康復(fù)?符合重癥抑郁障礙、輕度抑郁障礙、躁狂、輕躁狂、分裂情感障礙－躁狂或分裂情感障礙－抑郁的研究標(biāo)準(zhǔn)則被定義為復(fù)發(fā)1.Mueller TI, et al. Am J Psychiatry. 1999;156:1000-1006.2.Keller MB, et al. JAMA. 1983;250:3299-3304.,康復(fù)后15年內(nèi),* 8

7、5% 的患者經(jīng)歷過1次復(fù)發(fā)1,2?,復(fù)發(fā)的累積可能性1,康復(fù)后時(shí)間（年）,,,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,,,,,,,,,,1,7,9,11,13,15,5,3,,,N=380,每次發(fā)作后，抑郁癥的復(fù)發(fā)率增加,1.Judd LL, et al. Am J Psychiatry. 2000;157:1501-1504.2.Mueller TI, et al. Am J Psychiatry. 1999;156

8、:1000-1006.3.DSM-IV-TR®. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000:369-376.,,,,,,0,20,40,60,80,100,第一次發(fā)作1,第二次發(fā)作2,第三次發(fā)作3,?90%,?70%,?50%,Risk of recurrence (%),,,,,,,抑郁癥：一個(gè)系統(tǒng)性的疾病,情感癥狀1Depressed mood抑郁情

9、緒Anhedonia快感缺乏Hopelessness無望Low self-esteem自我評(píng)價(jià)低Impaired memory記憶損傷Difficulty concentrating注意力難以集中Anxiety焦慮Anger/irritability生氣/易激惹Suicidal ideation自殺觀念,軀體癥狀2Headache頭痛 Fatigue疲乏Disturbed sleep睡眠障礙Dizziness頭暈

10、Painful physical symptoms痛性軀體癥狀Gastrointestinal (GI) complaints消化道不適Sexual dysfunction性功能障礙Menstrual problems月經(jīng)紊亂,1.DSM-IV-TR?. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000;349-356. 2.Kroenke K, et al.

11、Arch Fam Med. 1994;3:774-779.,Kroenke K, et al. Arch Fam Med. 1994;3:774-779.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,軀體癥狀的個(gè)數(shù)*,患病率(%),,任何精神障礙,,情緒障礙,0 to 1(n=215),2 to 3(n=225),4 to 5(n=191),6 to 8(n=230),?

12、9(n=139),多個(gè)軀體癥狀預(yù)示著可能患有抑郁癥,*軀體癥狀包括:,頭痛頭暈疲乏失眠月經(jīng)紊亂消化道不適四肢或關(guān)節(jié)痛背痛腹痛胸痛性功能障礙,小結(jié),抑郁癥發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、負(fù)擔(dān)高抑郁癥是比很多慢性疾病更易致殘的公共衛(wèi)生問題抑郁癥造訪更多女性、有多個(gè)軀體癥狀的患者抑郁癥會(huì)表現(xiàn)出情緒、軀體癥狀，是一個(gè)影響多系統(tǒng)的征候群,討論要點(diǎn),抑郁癥：一個(gè)重要的疾病和社會(huì)問題抑郁癥的發(fā)病機(jī)制抑郁癥的治療目標(biāo)雙重機(jī)制抗抑郁

13、藥的優(yōu)勢(shì)探討所有的抗抑郁藥都一樣嗎？最新臨床研究數(shù)據(jù),遺傳易感性,早期負(fù)性生活事件,易損性表型,CRH 系統(tǒng)功能過高 NE系統(tǒng)功能不足遺傳攜帶的海馬神經(jīng)損害對(duì)海馬的神經(jīng)毒性作用,抑郁焦慮,,,,,內(nèi)分泌功能紊亂,免疫功能紊亂,中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)改變,,From C. B. Nemeroff, 2000,Life Events,,,,生命早期,成年,抑郁癥生物學(xué)基礎(chǔ)與環(huán)境因素相互作用發(fā)病模式,遺傳和環(huán)境: 抑郁癥發(fā)病中

14、的危險(xiǎn)因素,Kendler KS, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:929-937.,雙生子中遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素的變異概率,遺傳因素,65%,35%,特別環(huán)境因素,*至少一次應(yīng)激性生活事件對(duì)抑郁的危險(xiǎn)因素Kendler KS, et al. Am J Psychiatry. 2000;157:1243-1251.,應(yīng)激性生活事件是抑郁癥的一個(gè) “觸發(fā)”，導(dǎo)致抑郁癥進(jìn)行性發(fā)展,“點(diǎn)燃”現(xiàn)象,隨著

15、抑郁癥發(fā)作次數(shù)增加: 抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)與應(yīng)激性生活事件的關(guān)聯(lián),,以前抑郁發(fā)作次數(shù),最近應(yīng)激性生活事件的可能性*,,,,,,,,,,,,每個(gè)月抑郁癥發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn) (%),,,,,,,,,,,,,1086420,0,風(fēng)險(xiǎn),,,1,2,,3,4,5,6,7-8,9-11,,,,,最近應(yīng)激性生活事件的可能性*,每月發(fā)作抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)(%),CRF=皮質(zhì)激素釋放因子; ACTH=促腎上腺激素; HPA=下丘腦-垂體-腎上腺.

16、Adapted from: Arborelius L, et al. J Endocrinol. 1999;160:1-12.,抑郁癥中應(yīng)激性反應(yīng)引起的慢性活化機(jī)制,,,糖皮質(zhì)激素,ACTH,腎上腺素,去甲腎上腺素,緊張性刺激,,,,,,,,,,,,,,,,,,,海馬,垂體前葉,HPA 軸過度活化,,,Locus ceruleus,,CRF,,,糖原異生作用 脂解作用蛋白質(zhì)水解 胰島素耐受性 炎癥,,,,代謝性反應(yīng),血壓心率

17、血糖GI 血流,,,,植物神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),絕望再現(xiàn)慢波睡眠進(jìn)食免疫功能,,,,,,行為反應(yīng),點(diǎn)燃錐體細(xì)胞放電率Locus coeruleus firing rate,,電生理反應(yīng),應(yīng)激和細(xì)胞死亡: 抑郁癥的一種病理機(jī)制?,BDNF=brain-derived neurotrophic factor.1. Sapolsky RM. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:925-935.2. Duman

18、 RS, et al. Biol Psychiatry. 2000;48:732-739.,治療能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)損傷嗎？,5-HT=serotonin; NE=norepinephrine; ECT=electroconvulsive therapy. 1. Sapolsky RM. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:925-935.2. Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 200

19、0;48:732-739.,應(yīng)激2,糖皮質(zhì)激素,BDNF,正常存活和生長(zhǎng),神經(jīng)元萎縮/死亡,,,,,,,BDNF,,,,,增加存活和生長(zhǎng),5-HT and NE，DA,,,,糖皮質(zhì)激素,,??,,藥物治療, ECT, 心理治療2,樹突分支1,抑郁癥可能存在神經(jīng)解剖的易感性,海馬體積和未治療的抑郁之間的關(guān)系,38 Female Outpatients With Recurrent Depression in Remission,*Sign

20、ificant inverse relationship between total hippocampal volume and the length of time depression went untreated.Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160:1516-1518.,海馬總體積( mm3),未治療的抑郁,R2=0.28 P=0.0006*,0,1,000,2,000,

21、3,000,4,000,3,000,3,500,4,000,4,500,5,000,5,500,6,000,R2=0.28P=0.0006*,,,抑郁癥和神經(jīng)解剖改變,神經(jīng)解剖改變和抑郁癥相關(guān)的證據(jù)最近越來越多1-7:抑郁癥海馬體積縮小慢性或復(fù)發(fā)性抑郁的改變更明顯癥狀消退后，體積改變持續(xù)存在這種改變可能出現(xiàn)發(fā)病前，并且可能是疾病慢性化的原因,4. Mervaala E, et al. Psychol Med. 2000;30

22、:117-125.5. Steffens DC, et al. Biol Psychiatry. 2000;48:301-309. 6. Frodl T, et al. Am J Psychiatry. 2002;159:1112-1118.7. Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160:1516-1518.,1. Sheline YI, et al. Proc Natl Acad

23、Sci USA. 1996;93: 3908-3913.2. Sheline YI, et al. J Neurosci. 1999;19:5034-5043.3. Bremner JD, et al. Am J Psychiatry. 2000;157:115-118.,抑郁癥和長(zhǎng)期大腦改變理論：對(duì)于早期治療的意義,重性抑郁癥可導(dǎo)致:大腦進(jìn)行性和累積性改變?nèi)菀茁曰驈?fù)發(fā)1-5有建議定義抑郁為一種神經(jīng)退行性疾病預(yù)

24、防抑郁癥的慢性和復(fù)發(fā)性病程：可能需要早期、積極和完全的治療，緩解癥狀6,單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說,,正常生理： 單胺神經(jīng)遞質(zhì) 受體 單胺氧化酶對(duì)單胺神 經(jīng)遞質(zhì)的破壞 單胺再攝取泵,正常狀態(tài)——無抑郁,單胺遞質(zhì)假說,單胺氧化酶(MAO)破壞神經(jīng)遞質(zhì),單胺神經(jīng)遞質(zhì),單胺再攝取泵,受體,.Fields HL, et al. Annu Rev Neurosci. 1991;14:219-245. Stahl SM. J

25、 Clin Psychiatry. 2002;63:382-383.,抑郁癥: 一個(gè)系統(tǒng)性疾病,5-羥色胺（5-HT） and去甲腎上腺素（ NE）通路介導(dǎo)包括情緒、睡眠、食欲及痛覺 1,2在內(nèi)的多種大腦和脊髓的功能,,,中縫背核,中縫核尾端,,,,側(cè)蓋核 NA 細(xì)胞系統(tǒng),,藍(lán)斑,NE,抑郁的情緒,自殺觀念,睡眠紊亂,食欲的改變/快感的缺失,關(guān)節(jié)、四肢、背部及腹部等的隱痛.,頭痛,胃腸道主訴,對(duì)疼痛的調(diào)節(jié)效應(yīng),5-HT,–,5-HT

26、和NE 在焦慮障礙中起作用,,,中縫背核,中縫核尾端,,,,側(cè)蓋核 NA 細(xì)胞系統(tǒng),,藍(lán)斑,NE,抑郁或焦慮情緒,心動(dòng)過速及應(yīng)激反應(yīng),睡眠紊亂,食欲的改變/快感的缺失,關(guān)節(jié)、四肢、背部及腹部等的隱痛.,頭痛,胃腸道主訴,對(duì)疼痛的調(diào)節(jié)效應(yīng),5-HT,–,海馬,,杏仁核,,Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2002;63:382-383.,5-HT和NE在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能,5-HT和NE在不同腦區(qū)的功能情感睡

27、眠認(rèn)知體溫調(diào)節(jié)傷害感受食欲性行為調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)感知覺,Dorsal raphé nuclei,Caudal raphé nuclei,,,Locus ceruleus,,Lateral tegmental NE cell system,,DA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用,DA在不同腦區(qū)所調(diào)節(jié)的功能情感認(rèn)知運(yùn)動(dòng)動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)力攻擊性愉快感,Kaplan HI, Sadock BJ. In: Syno

28、psis of Psychiatry: Behavioral Sciences, Clinical Psychiatry. 8th ed. 1998: chap 3.Hardman JG, et al. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. 1996.,,,,,Nigrostriatal system,Substant

29、ia nigra,Ventral tegmental area,Mesolimbic system,,Tuberoinfundibularsystem,去甲腎上腺素,5-羥色胺,多巴胺,,,,,,,,精力興趣,沖動(dòng),驅(qū)動(dòng)力,動(dòng)機(jī),性功能胃口攻擊行為,焦慮,心境情感認(rèn)知功能,NE, 5-HT 與 DA 的生理/行為學(xué)功能,5-HT功能不足的癥狀表現(xiàn),抑郁心境焦慮驚恐恐懼癥強(qiáng)迫癥暴食癥；貪食癥,NE功能不足的癥狀表現(xiàn),注

30、意損害精神集中困難工作記憶缺陷信息過程緩慢抑郁心境精神運(yùn)動(dòng)性遲滯疲勞,討論要點(diǎn),抑郁癥：一個(gè)重要的疾病和社會(huì)問題抑郁癥的發(fā)病機(jī)制抑郁癥的治療目標(biāo)雙重機(jī)制抗抑郁藥的優(yōu)勢(shì)探討所有的抗抑郁藥都一樣嗎？最新臨床研究數(shù)據(jù),抑郁/焦慮的治療目標(biāo),,HAM-D17=17-item Hamilton Rating Scale for Depression.Frank E, et al. Arch Gen Psychiatry.

31、 1991;48:851-855.Rush AJ, Trivedi MH. Psychiatric Ann. 1995;25:704-709.,注：remission譯為“臨床治愈”，或“完全緩解”,臨床治愈是治療的目標(biāo),十多年來，癥狀的臨床治愈一直是治療的根本目標(biāo)1-4情感和軀體癥狀完全緩解5,6各種功能的完全恢復(fù)5,6 重新投入工作恢復(fù)興趣和愛好恢復(fù)人際關(guān)系,1.Clinical Practice Guideline

32、No. 5: Depression in Primary Care, 2: Treatment of Major Depression; 1993. AHCPR publication 93-0551.2. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157(suppl4):1-45.3.Anderson IM, et al. J Psychopharmacol

33、. 2000;14:3-20.,4.Reesal RT, Lam RW. Can J Psychiatry. 2001;46(suppl1):21S-28S.5.DSM-IV-TR?. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. 6.Rush AJ, Trivedi MH. Psychiatr Ann. 1995;25:704-705, 70

34、9.,抑郁癥殘留癥狀增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),*Residual symptoms: Longitudinal Follow-up Evaluation Psychiatric Status Rating (LIFE PSR) Scales. Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50:97-108.,殘留癥狀*,無殘留癥狀,13.4,34.2,無經(jīng)歷復(fù)發(fā)的患者 (10-y; %),有波動(dòng)的殘留癥狀的患者更

35、易復(fù)發(fā),Karp JF et al. (2004), Am J Psychiatry 161(10):1877-1884,參加維持治療研究的患者被隨機(jī)分入4種維持治療方案:,無復(fù)發(fā)的患者比例,時(shí)間（周）,為什么難以獲得臨床治愈？,疾病本身：抑郁、焦慮共病醫(yī)者方：藥物治療規(guī)范性患者方：治療依從性治療藥物：不能完全覆蓋抑郁癥的病理機(jī)制，以及藥物的快速耐藥性,一天一次的給藥增加患者依從性,給藥頻率,QD vs. TID, P=0.008

36、.QD vs. QID, P<0.001.Claxton AJ, et al. Clin Ther. 2001;23:1296-1310.,Adherence (%),,增加依從性,給藥次數(shù)越少，依從性越好,1. DSM-IV-TR?. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.2. Wittchen H-U, et al. Arch Gen Psyc

37、hiatry. 1994;51:355-364.3. Magee WJ, et al. Arch Gen Psychiatry. 1996;53:159-168.,焦慮障礙和抑郁癥癥狀的重疊,重性抑郁障礙1,廣泛性焦慮1,快感缺失抑郁心境自殺觀念無價(jià)值感食欲紊亂,對(duì)社交場(chǎng)合的害怕/回避顏面潮紅、發(fā)抖或震顫,社交焦慮1,低自尊,激越易激惹睡眠紊亂疲乏疼痛,憂慮焦慮高肌張力,心悸、出汗,1/3到2/3的焦慮患者有

38、重癥抑郁 2,3,超過2/3的抑郁患者有嚴(yán)重的焦慮癥狀2,注意力集中困難胃腸道主訴人際關(guān)系敏感,討論要點(diǎn),抑郁癥：一個(gè)重要的疾病和社會(huì)問題抑郁癥的發(fā)病機(jī)制抑郁癥的治療目標(biāo)雙重機(jī)制抗抑郁藥的優(yōu)勢(shì)探討所有的抗抑郁藥都一樣嗎？最新臨床研究數(shù)據(jù),所有抗抑郁藥都一樣嗎？,“…總體而言，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的所有抗抑郁藥具有相近的療效，臨床試驗(yàn)有效率在50%-75%之間，但是用臨床治愈來比較時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)了顯著差異……”,American Psy

39、chiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157(4 suppl):1-45.,抗抑郁藥的進(jìn)化,米氮平,2000s,????,SNRI的臨床療效更高,同時(shí)作用于5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)（雙重抑制作用）的抗抑郁藥物：有廣泛的作用譜，對(duì)抑郁、焦慮均有效1達(dá)到更高的臨床治愈率1-4 有益于難治和/或重度抑郁患者5,Nelson JC, et al. Biol Psychiatry. 20

40、04;55:296-300.Lam RW, Kennedy SH. Can J Psychiatry. 2004;49(suppl 1):17S-26S.,Goldstein DJ, et al. J Clin Psychopharmacol. 2004;24:389-399.Rudolph RL, Feiger AD. J Affect Disord. 1999;56:171-181.Clerc GE, et al. Int

41、Clin Psychopharmacol. 1994;9:139-143.,SRI,citalopram,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）,SRI,NRI,DRI,SNRI,5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）,抗抑郁劑的神經(jīng)遞質(zhì)作用,藥物NE 5-HT DA丁胺苯丙酮 + +氟西汀+舍曲林+帕羅西汀+西酞普蘭+奈法唑酮

42、 ++米氮平 ++文拉法辛 ++S-西酞普蘭+度洛西汀 ++,,,Physician’s Desk Reference. Montvale, New Jersey:Thomson PDR. 2006.,,在不同類的抗抑郁劑之間是否存在療效差異?,TCA=三環(huán)類抗抑郁劑.RCTs=隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn).*其他藥物=米氮平和曲唑酮.?效應(yīng)大小=末次量表得分的差÷ 標(biāo)準(zhǔn)差. Smit

43、h D, et al. Br J Psychiatry. 2002;180:396-404.,,總計(jì),29,,文拉法辛 vs. 其他藥物*,3,,文拉法辛 vs. SSRIs,19,,文拉法辛 vs. TCAs,7,,,偏向文拉法辛,,偏向?qū)φ账?,相對(duì)療效 (和 95% CIs)垂直線顯示效應(yīng)大小?;橫線條是95%可信區(qū)間。效應(yīng)大小在0點(diǎn)左側(cè)表明文拉法辛的療效更好.,對(duì)照藥,試驗(yàn)數(shù),,,,,-0.5,,,,,,0.0,,,,,,,0

44、.5,,,,,,,,,,,對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析 文拉法辛 vs. 其他抗抑郁劑,,文拉法辛 vs. SSRIs* 關(guān)鍵研究的結(jié)果:,ITT/LOCF. 研究時(shí)間為6－8周. *氟西汀, 帕羅西汀, 氟伏沙明. ?P?0.05 藥物 vs. 安慰劑. ?P?0.05 文拉法辛 vs. SSRI. ITT/LOCF. Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-241.,

45、最初的8個(gè)隨機(jī)、雙盲注冊(cè)研究,臨床痊愈 (HAM-D17 ?7), %,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,20,US-211,EU-340,EU-347,EU-348,EU-349,EU-367,US-372,(n=295),(n=67),(n=111),(n=302),(n=439),,,,,,,,,,,,,,,CA-360,(n=155),(n=353),(n=323),,,,,,,,,?,?,0,5,10,15,25,30

46、,35,40,45,50,55,60,,??,?,?,安慰劑 (n=446)SSRIs? (n=748)文拉法辛 (n=851),,,,對(duì)8項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析: 注冊(cè)試驗(yàn)*,,,文拉法辛/怡諾思(n=851),,,SSRIs? (n=748),,,安慰劑 (n=446),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,2

47、5,30,35,40,45,50,0,1,2,3,4,5,6,7,8,§,?§,?§,?§,?§,?,?,?,臨床痊愈率 (HAM-D17 ?7), %,RCTs=隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn). *ITT study group; LOCF analysis. ?氟西汀, 帕羅西汀, 氟伏沙明.,?P?0.05 藥物 vs. 安慰劑.§P?0.05 文拉法辛/怡諾思 vs. SSRI.

48、Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-241.,治療周,*Fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine.?P?0.05 drug vs placebo. ?P?0.05 venlafaxine vs SSRI.Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-241.,治療周,臨床治愈: HAM-D17 ?

49、7 (%),安慰劑 (n=446)SSRIs* (n=748)文拉法辛 (n=851),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,1,2,3,4,6,8,,??,??,??,??,?,?,?,2周時(shí)就顯示出文拉法辛比 SSRIs*治愈率高,,文拉法辛 vs. SSRIs匯總分析 (COMPARE),設(shè)計(jì)包括所有研究

50、 (N=33) ? (無選擇)樣本量大: 7,697名參與33個(gè)與對(duì)照藥的比較研究的患者*將所有患者計(jì)算在內(nèi)有治療意愿的患者在分析中包括脫落的患者?癥狀臨床痊愈=主要療效指標(biāo),*對(duì)照藥=氟西汀, 帕羅西汀, 舍曲林, 西肽普蘭, 和氟伏沙明.?達(dá)到入組標(biāo)準(zhǔn) (截止到2003年8月，由惠氏支持的針對(duì)抑郁治療的隨機(jī)雙盲研究，比較文拉法辛與某一對(duì)照藥 或安慰劑).?末次觀察前移法 (LOCF)Nemeroff CB, et a

51、l. Eur Neuropsychopharmacol. 2003;13(suppl 4):S254. Abstract P.1.189.Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc.,對(duì)臨床治愈的匯總分析 (COMPARE),Nemeroff CB, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2003; 13(suppl 4):S254. Abstract P.1.189.

52、Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc.,臨床痊愈 (HAM-D17 ?7), %,*?,*?,*?,*?,*?,?,?,?,,,文拉法辛/怡諾思 (n=3,337),,氟西汀, 舍曲林, 帕羅西汀, 氟伏沙明, 西肽普蘭 (n=3,280),,安慰劑 (n=932),,,*P<0.05 文拉法辛/怡諾思 vs. 安慰劑. ?P<0.05 文拉法辛/怡諾思 vs. 對(duì)照藥. ?P

53、<0.05 對(duì)照藥 vs. 安慰劑.,ITT/LOCF分析; 因未用HAM-D，除外1項(xiàng)試驗(yàn)Last-observation-carried-forward analysis,本合并分析中的各個(gè)研究未排除既往對(duì)SSRIs無反應(yīng)的患者?？赡苡^察到的差異僅限于這一亞組的患者。,第8周時(shí)對(duì)各個(gè)對(duì)照藥的合并分析結(jié)果：文拉法辛/怡諾思 vs. 氟西汀 (42% vs. 34%, P<0.001), vs. 帕羅西汀 (44% vs.

54、 39%, P=0.038), vs. 舍曲林 (37% vs. 33%, P=NS), vs. 西肽普蘭 (34% vs. 28%, P=NS), and vs. 氟伏沙明 (49% vs. 35%, P=NS).本合并分析的主要療效是癥狀的臨床痊愈(HAM-D17 ≤7),對(duì)32個(gè)隨機(jī)雙盲研究的原始資料的合并分析截止至2003年8月，對(duì) DSM-III-R?或 DSM-IV® 重性抑郁的雙盲、短期研究。所有的研究都

55、設(shè)對(duì)照。9項(xiàng)研究還包括安慰劑對(duì)照。文拉法辛/怡諾思的臨床痊愈率為41%, 對(duì)照藥為35%, 安慰劑為24%。在本合并分析中，于2003年8月后才結(jié)束的研究未包括在內(nèi)。平均劑量: 文拉法辛134 mg/日, 怡諾思144 mg/日, 氟西汀34 mg/日, 帕羅西汀25 mg/日, 舍曲林127 mg/日, 西肽普蘭 38 mg/日, 氟伏沙明 175 mg/日. 重性抑郁障礙不是氟伏沙明的適應(yīng)癥。排除針對(duì)氟伏沙明的研究后，分析

56、結(jié)果不變。,周,文拉法辛對(duì)抑郁的臨床治愈率與SSRI相比顯示了顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)同時(shí)，文拉法辛對(duì)焦慮及抑郁癥的軀體癥狀療效突出,COMPARE: 對(duì)軀體癥狀的改善,對(duì)照藥=氟西汀, 帕羅西汀, 舍曲林, 西肽普蘭, 和 氟伏沙明.*P?0.001 vs. 安慰劑. ?P<0.01 vs. 對(duì)照藥. ?P<0.05 vs. 對(duì)照藥. §P<0.001 vs. 對(duì)照藥.Data on file, Wyet

57、h Pharmaceuticals Inc.Entsuah R, Yisheng L. Presented at: APA Annual Meeting; May 17-22, 2003; San Francisco, Calif.,總體軀體癥狀 (條目得分=0)背痛 頭痛 肌肉痛喪失精力疲乏,,對(duì)31個(gè)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究的原始資料的合并分析,文拉法辛 (n=3,273),對(duì)照藥 (n=3,217),,安慰劑 (n=932

58、),,,有癥狀改善的患者 (總體軀體癥狀條目得分=0), %,,,,Entsuah R, Yisheng L. Presented at:APA Annual Meeting; May 2003; San Francisco, Calif.Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc.,對(duì)重性抑郁的焦慮/軀體化癥狀的治療,*?,*?,*?,*?,*?,*,*,*,焦慮/軀體化因子分下降 ?50%

59、的患者(%),*P<0.001 藥物 vs. 安慰劑. ?P<0.001 vs. 對(duì)照藥.?因?yàn)闊o法獲得HAM-D各個(gè)條目的資料，除外了2項(xiàng)研究。,對(duì)31/33個(gè)針對(duì)抑郁患者的隨機(jī)雙盲研究的原始數(shù)據(jù)的合并分析?,文拉法辛/怡諾思 (n=3,273),氟西汀, 帕羅西汀, 舍曲林, 西肽普蘭, and 氟伏沙明 (n=3,216),,安慰劑 (n=932),,,焦慮/軀體化因子由 6 個(gè)HAM-D條目組成:焦慮-精神的焦

60、慮-軀體的軀體癥狀-胃腸的軀體癥狀-一般疑病自知力,*研究 1: 固定劑量 37.5, 75, or 150 mg/d; 研究 2: 靈活劑量 75 to 225 mg/d.?P<0.001 怡諾思 vs. 安慰劑; ITT/LOCF分析. Montgomery S, et al. J Psychiatr Res. 2002;36:209-217.,臨床痊愈率 (HAM-A ?7) (%),,,,,,,,,,,,,,,

61、,0,10,20,30,40,50,8周,6月,,安慰劑,,怡諾思,37.5 to 225 mg/d*,?,使用怡諾思后GAD的短期和長(zhǎng)期臨床痊愈,對(duì)2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、6個(gè)月試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)的合并分析,(n=2,021),(n=767),?,,,,GAD的情緒與軀體癥狀改善,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1

62、.4,1.6,心境焦慮,緊張,失眠,智力,心境低落,檢查時(shí)的行為,害怕,軀體肌肉,心血管,軀體感覺,呼吸,植物神經(jīng),胃腸道,泌尿生殖器,*研究 1: 固定劑量 37.5, 75, or 150 mg/d; 研究 2: 靈活劑量 75 to 225 mg/d..Meoni P, et al. J Clin Psychiatry. 2001;62:888-893.,,安慰劑 (n=253),,怡諾思 (n=514),37.5-225 mg

63、/d*,對(duì)HAM-A條目的效應(yīng)大小,對(duì)2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、6個(gè)月試驗(yàn)的合并分析,,,,GAD的情緒與軀體癥狀改善（續(xù)）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,,安慰劑 (n=253),,怡諾思 (n=514),37.5 to 225 mg/d*,*研究 1: 固定劑量 37.5, 75, or 150

64、 mg/d; 研究 2: 靈活劑量 75 to 225 mg/d.Meoni P, et al. J Clin Psychiatry. 2001;62:888-893.,（突出的條目與DSM-IV 標(biāo)準(zhǔn)一致）,對(duì)2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、6個(gè)月試驗(yàn)的合并分析,對(duì)HAM-A條目的效應(yīng)大小,心境焦慮,緊張,失眠,智力,檢查時(shí)的行為,害怕,軀體肌肉,心血管,軀體感覺,呼吸,植物神經(jīng),胃腸道,泌尿生殖器,心境低落,文拉法辛(怡諾思）具有可證明的線性劑量

65、-效應(yīng)關(guān)系,*,*P≤0.01 劑量效應(yīng)關(guān)系 Jonckheere-Terpstra test for ordered alternatives.HAM-D21 總分 ≤8被認(rèn)為有效.Adapted from Rudolph RL, et al. J Clin Psychiatry. 1998;59:116-122.,,文拉法辛（怡諾思）具有可證明的線性劑量-效應(yīng)關(guān)系,,*,*,*,*p<0.05,Adapted

66、from Schweizer et al. (1991) J Clin Psychopharmacology 11:233-6,文拉法辛緩釋劑（怡諾思）有效減輕抑郁患者的焦慮癥狀,Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,焦慮減少,新出現(xiàn)焦慮,,,安慰劑,,文拉法辛,緩釋劑,*,% 患者,*P

67、=0.031與 安慰劑比較，ITT 患者=191?HAM-D 焦慮－精神性項(xiàng)目分,?,?,治療周,*SSRIs = fluoxetine, paroxetine, and fluvoxamine.,小結(jié),抑郁癥的治療目標(biāo)應(yīng)當(dāng)是癥狀的治愈同時(shí)作用于5-HT和NE的抗抑郁藥物更有效達(dá)到臨床治愈文拉法辛是第一個(gè)5-HT和NE雙重再攝取抑制劑抑郁癥研究的匯總分析中，證實(shí)文拉法辛與SSRIs比較有更高的臨床治愈率*文拉法辛對(duì)焦慮和軀體癥

68、狀的臨床治愈率都有顯著優(yōu)勢(shì),對(duì)于一種抗抑郁藥治療失敗的患者的應(yīng)對(duì)措施,Adapted from Trivedi MH, et al. Am J Psychiatry. 2006;163:28-40.,,%,,多于2/3 的患者有未緩解的癥狀,67%,輕度癥狀≈28%,中度 癥狀≈23%,重度癥狀≈12%,極重度 癥狀≈4%,12周抗抑郁劑治療后的抑郁癥狀 (QIDS-SR評(píng)分),STAR*D 研究(N=2,876),臨床痊愈≈