慢性HBV感染不同臨床表型的免疫因子表達(dá)模式及免疫遺傳特征研究.pdf

1、慢性HBV(hepatitisBvirus,乙型肝炎病毒)感染多種臨床表型的形成機(jī)制一直為研究者廣為關(guān)注。一般認(rèn)為,宿主遺傳因素決定的個體免疫差異在慢性HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸中起決定作用。慢性HBV感染時機(jī)體免疫系統(tǒng)的兩大核心改變是樹突狀細(xì)胞激活初始型T細(xì)胞能力降低和Th分化失衡。在眾多的細(xì)胞因子中,尚不清楚何種免疫因素在慢性HBV感染臨床表型多樣性中起主導(dǎo)作用。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)HLA-DQ、HLA-DP基因多態(tài)性與持續(xù)HBV感染存在

2、關(guān)聯(lián),但尚無機(jī)制上的進(jìn)一步解釋。對HBeAg陰性慢性乙型肝炎的免疫發(fā)病機(jī)制和宿主遺傳發(fā)病機(jī)制尚無深入研究。慢性HBV感染個體化治療也迫切需要對其進(jìn)行免疫狀態(tài)的評估和宿主遺傳特征篩選。
　　本研究通過包括30個細(xì)胞因子/趨化因子的蛋白質(zhì)芯片來評估慢性HBV感染者不同臨床表型的免疫因子表達(dá)模式;通過蛋白質(zhì)相互作用分析評估免疫因子的效應(yīng)差異;在此基礎(chǔ)上篩選出與慢性HBV感染臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)的免疫分子;通過病例-對照的遺傳關(guān)聯(lián)研究觀察這些

3、因子的基因多態(tài)性與慢性HBV感染臨床表型之間的關(guān)聯(lián)。研究將豐富慢性HBV感染臨床表型多樣性形成的機(jī)制,并為預(yù)測慢性HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸及早期干預(yù)治療提供策略。
　　主要研究結(jié)果如下:
　　1.對持續(xù)ALT(alanineaminotransferase,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)正常的慢性HBV感染者而言,JAK-STAT信號通路的細(xì)胞因子表達(dá)普遍上調(diào)是其重要的免疫特征;較高的表達(dá)水平提示較佳的預(yù)后;γ鏈細(xì)胞因子、IL-12p70、

4、IL-23p19和IL-29升高引起的免疫效應(yīng)改變可能對促進(jìn)自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換和HBV清除發(fā)揮重要作用。
　　2.對慢性乙型肝炎患者而言,炎性趨化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11和CCL20適合作為活動性肝炎的免疫評估指標(biāo);ALT>5×ULN(upperlimitofnormal,正常上限值)的HBeAg陽性慢性乙型肝炎與非活動性HBV攜帶有較多相似的免疫基礎(chǔ)可能是這部分人群可以獲得較高血清免疫學(xué)應(yīng)答的基礎(chǔ);與HB

5、eAg陽性慢性乙型肝炎相比,IL-29、IL-17、IFN-γ、IL-6、CCL5等上調(diào)表達(dá)缺陷和IL-21的表達(dá)上調(diào)所引起免疫效應(yīng)改變可能與HBeAg陰性慢性乙型肝炎形成機(jī)制有關(guān);IL-29和IFN-γ等因子表達(dá)上調(diào)可作為評價HBeAg陰性慢性乙型肝炎血清免疫學(xué)應(yīng)答的標(biāo)志。
　　3.通過HBV清除者與持續(xù)HBV感染者的對照遺傳關(guān)聯(lián)研究,發(fā)現(xiàn)天然免疫、炎癥應(yīng)答和炎性趨化因子等免疫環(huán)節(jié)的基因多態(tài)性與持續(xù)HBV感染的易感性密切關(guān)聯(lián);H

6、LA-DQ、HLA-DP基因多態(tài)性與持續(xù)HBV感染密切關(guān)聯(lián)最顯著;HLA-DQrs7453920、IL10rs1800872和MX1rs467960呈顯著協(xié)同遺傳,GTC基因型為持續(xù)HBV感染的高?；蛐?TLR9rs352140與持續(xù)HBV感染單獨(dú)關(guān)聯(lián)。
　　4.通過HBeAg陽性慢性乙型肝炎與HBeAg陰性慢性乙型肝炎的對照遺傳關(guān)聯(lián)研究,發(fā)現(xiàn)IL1B、IRAK1、IL4基因多態(tài)性與HBeAg陰性慢性乙型肝炎存在關(guān)聯(lián);男性IL1

7、2A基因多態(tài)性、女性IL6R基因多態(tài)性可能與不同性別HBeAg陰性慢性乙型肝炎的易感性存在關(guān)聯(lián)。
　　5.通過活動性HBV感染與非活動性HBV攜帶的對照遺傳關(guān)聯(lián)研究,發(fā)現(xiàn)IFNG、IL12B、IL15、IL17A、IL1B、IL28B、IL6ST、IL9、TNFRSF18基因多態(tài)性與非活動性HBV攜帶存在關(guān)聯(lián);IFNGrs2069705獨(dú)立與非活動性HBV攜帶關(guān)聯(lián);IL15rs10833、IL28Brs8099917、IL6STr

8、s2112979和TNFRSF18rs3819001協(xié)同一致遺傳,女性CTGC型和TTAC基因型更傾向于發(fā)生非活動性HBV攜帶;女性SLC10A1rs12882299與非活動性HBV攜帶存在關(guān)聯(lián)。
　　總之,本研究通過蛋白質(zhì)芯片技術(shù)較為全面的對慢性HBV感染不同臨床表型的免疫因子表達(dá)模式進(jìn)行了評估,獲得了一些有利于HBV清除的免疫特征,明確了細(xì)胞因子與炎癥活動程度的關(guān)聯(lián);并通過病例-對照遺傳關(guān)聯(lián)研究篩選出了與持續(xù)HBV感染、HBe