多囊卵巢綜合征患者糖脂代謝的臨床研究.pdf

1、背景：多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，發(fā)生率4％～12％。PCOS臨床表現(xiàn)多樣，常見月經(jīng)異常（稀發(fā)或閉經(jīng)）、多毛、痤瘡、肥胖、不孕等，遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括高血壓、高血脂及心血管疾病、糖尿病(diabetes mellitus，DM)等。PCOS從青春期開始發(fā)病，不僅影響著機(jī)體內(nèi)分泌和代謝，其肥胖和痤瘡等表現(xiàn)更給患者帶來了精神心理問題。既往的研究都表明，PCOS

2、患者糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)和血脂紊亂發(fā)生率較高，病因尚未完全闡明，可能與肥胖、胰島素抵抗和高雄激素血癥有關(guān)。由于種族、生活方式及飲食習(xí)慣的差異，各國報道的糖耐量及血脂異常發(fā)生率不一，西方國家基本偏高，而亞洲各國則較低。越來越多的研究支持胰島素抵抗是PCOS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)的，其代謝異常與胰島素抵抗有關(guān)，但也有研究認(rèn)為代謝異常和肥胖、高雄激素血癥的關(guān)系更密切。本研究對185例PCOS患者的

3、臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，期望進(jìn)一步探討中國PCOS患者糖耐量及血脂異常發(fā)生率及發(fā)病類型，并探討糖耐量異常及血脂異常與胰島素抵抗的關(guān)系，為更好地指導(dǎo)PCOS的治療提供依據(jù)。近年來隨著代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)概念的提出，大部分國家均發(fā)現(xiàn)PCOS患者M(jìn)S發(fā)生率較普通健康人群顯著增加。代謝綜合征以腹型肥胖為特征，伴有血糖、血脂、血壓等異常，是糖尿病、動脈硬化相關(guān)疾病等的高發(fā)人群。研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白（apolip

4、oprotein，apo）與機(jī)體動脈粥樣硬化風(fēng)險關(guān)系較甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)等更密切，尤其是apoB/apoAⅠ比值在預(yù)測機(jī)體心血管疾病發(fā)病風(fēng)險方面比其他任何血脂成分更可靠。本研究希望通過回顧性分析，探討PCOS患者中MS的發(fā)生率以及apoB/apoAⅠ比值對MS的診斷價值，為監(jiān)測PCOS患者中MS的發(fā)病情況發(fā)現(xiàn)一個更敏感的指標(biāo)。本研究分為兩個部分：
　　

5、 第一章：多囊卵巢綜合征患者的糖脂代謝異常及其與胰島素抵抗的關(guān)系。2008年11月至2012年11月因月經(jīng)異?；虿辉邪Y初次就診南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院婦產(chǎn)科門診的患者;要求其就診前3個月未服用任何影響體內(nèi)激素、血糖及血脂的藥物，符合2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ESHRE/ASRM)鹿特丹專家會議推薦的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)。最后納入具有完整資料的研究對象共185例，年齡16～41歲，平均26.82±4.30歲。
　　

6、目的：探索PCOS患者糖脂代謝異常的發(fā)生率及其與胰島素抵抗的關(guān)系。
　　 方法：⑴所有納入對象均收集其病史（初潮年齡、月經(jīng)史、婚育史、月經(jīng)紊亂誘因等）及家族史。⑵測量身高、體重、血壓、腰圍、臀圍，并計算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)和腰臀圍比。⑶采集所有納入對象月經(jīng)周期或撤退性出血2～3天時的空腹靜脈血，用免疫化學(xué)發(fā)光法(Beckman)測定雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、泌乳素(P

7、RL)、睪酮(T);采用日立-7600全自動分析儀分析血脂，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白B(apoB)和載脂蛋白AⅠ（apoAⅠ）。⑷于月經(jīng)周期或撤退性出血的第4～5天，由有經(jīng)驗的B超醫(yī)生行經(jīng)陰道B超（無性生活史者行經(jīng)肛門B超）檢查。⑸口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)及胰島素釋放試驗(insuli

8、n release test，IRT):所有納入對象禁食8～12h，于次日清晨空腹采血后，將83g普通葡萄糖粉（含一分子H2O）溶于250～300ml水中，5分鐘內(nèi)飲完。服第一口糖水開始計時，于服糖后1小時和2小時分別取血，測定各個時間點(diǎn)的血清葡萄糖水平（葡萄糖氧化酶法）和胰島素水平（電化學(xué)發(fā)光法，羅氏公司提供）。根據(jù)空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）及空腹胰島素(fastinginsulin，F(xiàn)INS)數(shù)

9、值計算穩(wěn)態(tài)模式評估法-胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis modelassessment-insulin resistance index, HOMA-IR)。⑹統(tǒng)計方法:采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，用Leneve檢驗方差齊性;計量資料描述用(x)±s表示，計數(shù)資料描述用絕對數(shù)（百分比）表示。兩組間均值的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，率的比較用卡方檢驗;相關(guān)分析采用Pearson或Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差

10、異有統(tǒng)計學(xué)意義。⑺根據(jù)2006年WHO糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將185例PCOS患者分為糖耐量正常組和糖耐量異常組，兩組例數(shù)分別為148例及37例，比較兩組相關(guān)因素的差異，并根據(jù)BMI和年齡分層分析糖耐量異常發(fā)病情況。⑻根據(jù)2007年中國成人血脂異常防治指南，將185例PCOS患者分為血脂正常組和血脂異常組，兩組例數(shù)分別為154例及31例，比較兩組相關(guān)因素的差異，并根據(jù)BMI和年齡分層分析血脂異常的發(fā)病情況及發(fā)病類型。⑼根據(jù)全國糖尿病協(xié)作組調(diào)

11、查的數(shù)據(jù)，將HOMA-IR≥2.69定義為胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，依此將185例PCOS患者分為胰島素抵抗組和非胰島素抵抗組，兩組例數(shù)分別為50例及135例，比較兩組糖耐量異常和血脂異常發(fā)生率的差異，分析糖耐量異常、血脂異常和胰島素抵抗的相關(guān)性。
　　 結(jié)果：①PCOS患者糖耐量異常發(fā)生率為20.00％(37/185)，其中糖耐量受損占17.84％(33/185)，糖尿病占2.16％(4/185

12、)。②糖耐量異常組年齡、BMI、腰臀圍比、HOMA-IR、空腹胰島素(FINS)、1h胰島素(1h-INS)、2h胰島素(2h-INS)的均值較糖耐量正常組的顯著升高(P值分別為0.033、0.003、0.011、0.003、0.008、0.005和0.000)，血壓中的收縮壓和舒張壓、TC、TG、LDL-C和HDL-C的均值兩組無顯著差異(P值分別為0.068、0.053、0.919、0.512、0.527和0.485)。③根據(jù)BMI

13、分層分析PCOS患者糖耐量異常情況，發(fā)現(xiàn)超重者(23≤BMI＜25kg/m2)占17.30％(32/185)，肥胖者（BMI≥25 kg/m2）占20.54％(38/381)。PCOS患者糖耐量異常的發(fā)生率從BMI＜18 kg/m2層的20.83％增加到BMI≥28 kg/m2層的55.56％，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=16.711，P=0.002）。④按年齡分層分析PCOS患者糖耐量異常的情況，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，糖耐量異常的發(fā)生率從16

14、～20歲年齡層的0.00％(0/9)增加到≥36歲年齡層的33.33％(2/6)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=36.193，P=0.000)。⑤血脂異?？偘l(fā)生率為16.76％(31/185)，其中TC升高占3.24％(6/185)，TG升高占4.32％(8/185)，LDL-C升高占2.16％(4/185)，HDL-C降低占9.73％(18/185)。各組分按發(fā)生率由高到低分別是:HDL-C降低、TG升高、TC升高、LDL-C升高。⑥血脂異

15、常組（31例）的BMI、腰臀比、收縮壓、舒張壓、空腹胰島素、HOMA-IR的均值較血脂正常組（154例）顯著升高（P值分別為0.000、0.005、0.001、0.005、0.023和0.014），而兩組間年齡、空腹血糖、1h血糖、2h血糖、1h胰島素和2h胰島素的均值無顯著差異(P值分別為0.606、0.139、0.522、0.113、0.127和0.278)。⑦按BMI分層比較血脂異常的發(fā)病情況，發(fā)現(xiàn)隨著BMI的增長，PCOS患者血

16、脂異常的總發(fā)生率從BMI＜18 kg/m2層的0.00％(0/24)增加到BMI≥28 kg/m2層的33.33％(6/18)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=14.072，P=0.007）。⑧按年齡分層比較血脂異常的情況，發(fā)現(xiàn)16～20歲年齡層及≥36歲年齡層的血脂異常發(fā)生率均較高，均為33.33％(3/9、2/6)，各年齡層血脂異常發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.974，P=0.290)。⑨胰島素抵抗的發(fā)生率為27.03％(50/185

17、)，胰島素抵抗組的血脂異常和糖耐量異?？偘l(fā)生率分別為30.00％(15/50)和38.00％(19/50)，非胰島素抵抗組的則分別為11.85％(16/135)和13.33％(18/135)。胰島素抵抗組血脂異常和糖耐量異常的總發(fā)生率較非胰島素抵抗組的顯著增加（x2分別為8.615和13.875;P值均為0.000）。血脂異常各類型中，除了胰島素抵抗組TG升高的發(fā)生率較非胰島素抵抗組的顯著增加外(x2為5.335，P值為0.021），T

18、C升高、HDL-C降低和LDL-C升高在兩組發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(x2值分別為0.125、3.067和1.094;P值分別為0.724、0.080和0.296)。⑩HOMA-IR指數(shù)與BMI、腰圍、空腹血糖、1h血糖、2h血糖、糖耐量異常、TG、LDL-C、血脂異常均呈正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)r分別為0.590、0.547、0.356、0.279、0.422、0.281、0.286、0.146和0.239，P值分別為0.000、0.000

19、、0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.048和0.001），與HDL-C呈負(fù)相關(guān)（相關(guān)系數(shù)r為-0.268，P值為0.000），相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。HOMA-IR指數(shù)與TC的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義(相關(guān)系數(shù)r為-0.022，P值為0.764)。
　　 結(jié)論：⑴在本研究中，PCOS患者糖耐量異常發(fā)生率為20.00％，且隨著BMI和年齡的增長，糖耐量異常發(fā)生率均顯著增加。對臨床中診斷PCOS的

20、所有患者均應(yīng)進(jìn)行OGTT試驗，早期對糖耐量異常患者進(jìn)行干預(yù)（降低體重及利用降糖藥物），可防止或延緩其向糖尿病的發(fā)展。⑵PCOS患者血脂異常發(fā)生率為16.76％，各類型按發(fā)生率由高到低分別是:HDL-C降低、TG升高、TC升高、LDL-C升高。⑶隨著BMI的增長，PCOS患者血脂異常的發(fā)生率顯著增加，肥胖可加重PCOS患者的脂代謝異常，控制體重是治療PCOS患者脂代謝異常的首要目標(biāo)。⑷本研究中青春期PCOS患者（16～20歲）與中年患者血

21、脂異常發(fā)生率一樣高，均為33.33％，這可能和青春期患者超重和肥胖發(fā)生率較高有關(guān)。對于臨床中診斷的青春期PCOS患者，尤其是超重或肥胖者，應(yīng)重視血脂異常的篩查。⑸本研究結(jié)果提示糖耐量異常和血脂異常均和胰島素抵抗呈正相關(guān)，控制PCOS患者的胰島素抵抗可能有助于糖脂代謝異常的糾正。
　　 第二章：apoB/apoAⅠ比值對于多囊卵巢綜合征患者發(fā)生代謝綜合征的診斷價值。回顧性分析2008年11月至2012年11月因月經(jīng)異?；虿辉邪Y初次

22、就診南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院婦產(chǎn)科門診患者的臨床資料;要求其就診前3個月未服用任何影響體內(nèi)激素、血糖及血脂的藥物，符合2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ESHRE/ASRM)鹿特丹專家會議推薦的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)。最后納入具有完整資料的研究對象共185例，年齡16～41歲，平均26.82±4.30歲。
　　 目的：探討多囊卵巢綜合征(PCOS)患者中代謝綜合征(MS)的發(fā)生率及apoB/apoAⅠ比值對PCOS患者發(fā)生M

23、S的診斷價值。
　　 方法：⑴所有納入對象均收集病史（初潮年齡、月經(jīng)史、婚育史、月經(jīng)紊亂誘因等）及家族史;測量身高、體重、血壓、腰圍、臀圍。⑵于月經(jīng)周期或撤退性出血2～3天時采集空腹靜脈血測定性激素及代謝指標(biāo)（OGTT實驗及胰島素釋放實驗、血脂分析）;并于月經(jīng)周期或撤退性出血4～5天時（閉經(jīng)者可隨機(jī)檢查）行經(jīng)陰道或經(jīng)肛門B超檢查。（同第一部分）。⑶統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，用Leneve檢驗方差齊性

24、;計量資料描述用(x)±s表示，計數(shù)資料描述用絕對數(shù)（百分比）表示。兩組間均值的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，多組均數(shù)的多重比較用one-wayANOVA，率的比較用卡方檢驗;相關(guān)分析采用Pearson或Spearman相關(guān)分析。用ROC曲線分析apoB/apoAⅠ比值對PCOS患者發(fā)生代謝綜合征的診斷價值，P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。⑷根據(jù)2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)關(guān)于代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將185例患者分為代謝綜合征組和非代謝綜合征

25、組，兩組例數(shù)分別為36例及149例，比較兩組間相關(guān)指標(biāo)的差異。
　　 結(jié)果：①PCOS患者代謝綜合征(MS)發(fā)生率為19.46％(36/185)，至少有一項MS組分異常的有56.76％(105/185)。代謝綜合征組的BMI、腰圍、腰臀圍比、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、空腹胰島素、1h血糖、1h胰島素、2h血糖、2h胰島素、HOMA-IR、TG、LDL-C、apoB及apoB/apoAⅠ的均值較非代謝綜合征組的顯著升高(P值分別為

26、0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.012、0.014、0.000、0.040、0.000、0.000、0.010、0.000和0.000), HDL-C、apoAⅠ顯著降低(P值分別為0.000和0.000)，兩組間的年齡、TC均值的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.398和0.393）。②apoB/apoAⅠ比值與BMI、腰圍、腰臀圍比、血壓、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C

27、呈正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)r分別為0.469、0.415、0.411、0.317、0.219、0.285和0.292，P值均為0.000），與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r為-0.465，P值為0.000)，均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，與年齡及卵巢平均體積的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義（相關(guān)系數(shù)r分別為0.010和-0.062，P值分別為0.889和0.398）。③按是否腹型肥胖和胰島素抵抗(IR)分組，經(jīng)過Levene檢驗顯示apoB/apoAⅠ

28、比值方差齊性(F=0.544，P=0.653)，各組apoB/apoAⅠ均數(shù)的多重比較用one-way ANOVA（LSD法），結(jié)果顯示1組和3組、1組和4組、2組和3組、2組和4組的apoB/apoAⅠ均值差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.000、0.000、0.049和0.015），1組和2組、3組和4組的apoB/apoAⅠ均值差異則無統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.918和0.428）。④根據(jù)代謝綜合征異常組分項數(shù)分組，經(jīng)過Leve

29、ne檢驗顯示apoB/apoAⅠ比值方差齊性(F=1.545，P=0.191)，各組apoB/apoAⅠ均數(shù)的多重比較用one-wayANOVA（LSD法），結(jié)果顯示0項異常組和2項異常組、0項異常組和3項異常組、0項異常組和4項異常組、1項異常組和2項異常組、1項異常組和3項異常組、1項異常組和4項異常組、2項異常組和3項異常組、2項異常組和4項異常組、3項異常組和4項異常組的apoB/apoAⅠ均值差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0

30、.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.009、0.000和0.007）;0項異常組和1項異常組的apoB/apoAⅠ均值差異則無統(tǒng)計學(xué)意義(P值為0.250)。⑤在PCOS患者中，當(dāng)截斷值為0.66時，apoB/apoAⅠ對代謝綜合征的診斷價值最大:ROC曲線下面積為0.885，敏感度和特異性分別為0.917和0.700。
　　 結(jié)論：⑴本研究中，PCOS患者代謝綜合征發(fā)生率為19.46％，且

31、有超過一半的患者至少有一項代謝綜合征組分異常，將來可能發(fā)展為代謝綜合征。代謝綜合征是糖尿病及心血管疾病的高發(fā)人群，因此，重視PCOS患者代謝異常的篩查并及時進(jìn)行干預(yù)，對于減少PCOS患者出現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥有重要意義。⑵apoB/apoAⅠ比值均值隨著代謝綜合征異常組分項數(shù)的增多而增加，與其關(guān)系密切。⑶apoB/apoAⅠ比值對代謝綜合征有較好的診斷價值。對于臨床中未達(dá)到代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)而apoB/apoAⅠ比值超過0.66的PCOS患者