新型含糖嵌段聚合物的研究.pdf

1、本學位論文致力于新型含糖嵌段聚合物的合成、表征、性能與應用探索研究，采用活性端基化學偶聯(lián)及大分子引發(fā)等方法制備了三醋酸纖維素/聚(2-乙基-2-噁唑啉)嵌段聚合物、乙酰麥芽七糖/聚(2-乙基-2-噁唑啉)嵌段聚合物以及麥芽七糖/聚(2-乙基-2-噁唑啉)/聚(ε-己內(nèi)酯)嵌段聚合物，借助核磁共振氫譜(1HNMR)、凝膠滲透色譜(GPC)、紅外光譜(IR)、熱重分析儀(TG)、差熱掃描量熱儀(DSC)等手段對產(chǎn)物結構進行了表征；探討了這些

2、新型含糖嵌段聚合物在選擇性溶劑尤其是在水溶液中的膠束化行為，通過1HNMR、熒光光譜、透射電子顯微鏡(TEM)、動態(tài)光散射(DLS)、紫外-可見分光光譜(UV-vis)、酸堿滴定等方法對膠束的形成、臨界膠束濃度、膠束形態(tài)與大小、臨界相轉變溫度及pH敏感性等進行了考察；采用特性粘度和GPC等方法對產(chǎn)物的生物降解性進行了表征；并在此基礎上，探討了含糖嵌段聚合物在生物降解材料和藥物緩釋載體材料方面的應用。有關主要研究內(nèi)容及結果概述如下：

3、>　　 (1)三醋酸纖維素/聚(2-乙基-2-噁唑啉)嵌段聚合物的研究
　　 以2-乙基-2-噁唑啉(EtOz)和三醋酸纖維素(CTA)為原料，通過活性端基偶聯(lián)法經(jīng)三步驟制備了三醋酸纖維素/聚(2-乙基-2-噁唑啉)兩嵌段聚合物(CTA-b-PEtOz)和聚(2-乙基-2-噁唑啉)/三醋酸纖維素/聚(2-乙基-2-噁唑啉)三嵌段聚合物(PEtOz-b-CTA-b-PEtoz)。第一步是高分子量CTA在酸性條件下發(fā)生降解，制得雙

4、端羥基三醋酸纖維素(OH-CTA-OH)；第二步以Etoz單體為原料制備含一端羥基聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEtOz-OH)；第三步是OH-CTA-OH和PEtOz-OH在偶聯(lián)劑2，6-甲苯二異氰酸酯(2，6-TDI)作用下發(fā)生偶聯(lián)反應制備嵌段聚合物。
　　 以EtOz為反應單體、對甲基苯磺酸甲酯為引發(fā)劑、甲醇化KOH為反應終止劑，通過活性陽離子聚合反應并控制單體和引發(fā)劑摩爾比的不同，合成了三種具有不同分子鏈長的含一端羥基的

5、聚(2-乙基-2-唑啉)(PEtOz80-OH、PEtOz50-OH和PEtOz30-OH)。GPC和1HNMR分析證實EtOz單體在聚合過程中發(fā)生了活性聚合反應且基本轉化完全，合成得到的三種PEtOz-OH均具有預期的分子量及分子量分布。高分子量CTA在酸性條件下發(fā)生降解，得到了分子量分布較窄(PDI=1.36)，數(shù)均分子量(Mn)約為7500的OH-CTA-OH。
　　 通過偶聯(lián)劑2，6-TDI，將OH-CTA-OH與PEt

6、Oz-OH進行偶聯(lián)反應，分別得到了三種CTA-b-PEtOz兩嵌段聚合物和三種PEtOz-b-CTA-b-PEtOz三嵌段聚合物，借助IR、1HNMR、GPC、DSC、TG等表征手段證實了產(chǎn)物的化學結構。
　　 將嵌段聚合物CTA-b-PEtOz和PEtOz-b-CTA-b-PEtOz先溶解在THF中，然后緩慢滴加水誘導膠束形成，最后蒸發(fā)THF可得到嵌段聚合物膠束。熒光光譜測得六種嵌段聚合物在水溶液中均具有較低的cmc值(4.6

7、-15.1mg/L)，且與聚合物的結構有關。
　　 TEM測試結果表明，PEtOz-b-CTA-b-PEtOz和CTA-b-PEtOz在水及H2O/THF混合溶劑中形成了粒徑小于50 nm的球型膠束。TEM和DLS實驗結果表明，所得聚合物膠束粒徑大小與聚合物的組成、選擇溶劑種類及含量有關：隨著親水性PEtOz鏈長的增大，聚合物膠束的平均粒徑降低；在相同條件下，PEtOz-b-CTA-b-PEtOz膠束粒徑較CTA-b-PEtOz

8、膠束粒徑小；隨著H2O/THF混合溶劑中THF含量的增大，聚合物膠束粒徑略有降低。
　　 在纖維素酶作用下，采用特性粘度和GPC法對產(chǎn)物的生物降解性能進行了考察，實驗結果表明產(chǎn)物可被纖維素酶降解，且其生物降解性優(yōu)于純?nèi)姿崂w維素，可望用作生物降解材料。
　　 (2)乙酰麥牙七糖屎(2-乙基-2-噁唑啉)嵌段聚合物的研究
　　 分別以EtOz和β-環(huán)糊精為原料，首先制得含一端羥基乙酰麥牙七糖(ACMH-OH)和雙端

9、羥基聚(2-乙基-2-噁唑啉)(OH-PEtOz-OH)，然后通過活性端基偶聯(lián)法制備了三種乙酰麥芽七糖/聚(2-乙基-2-噁唑啉)兩嵌段聚合物(ACMH-b-PEtOz)和三種乙酰麥芽七糖/聚(2-乙基-2-噁唑啉)/乙酰麥芽七糖三嵌段聚合物(ACMH-b-PEtOz-b-ACMH)。
　　 以1，4-二溴-2-丁烯為引發(fā)劑、甲醇化氫氧化鉀為反應終止劑，通過控制EtOz單體和引發(fā)劑的摩爾比為83:1、52:1、31:1，分別合成

10、了三種具有不同數(shù)量EtOz重復單元(m)的OH-PEtOzm-OH。采用1HNMR方法測得三種OH-PEtOz-OH中EtOz重復單元數(shù)分別為80、50和30。GPC實驗結果表明，三種OH-PEtOz-OH具有預期的分子量且分子量分布窄(PDI=1.07-1.14)；β-環(huán)糊精通過乙?；?、開環(huán)、端羥基化等步驟制得ACMH-OH，通過1HNMR法證實其化學結構。
　　 將ACMH-OH先與2，6-TDI反應，然后與不同分子鏈長的O

11、H-PEtOz-OH反應制得了三種ACMH-b-PEtOz兩嵌段聚合物；將不同分子量的OH-PEtOz-OH先與2，6-TDI反應，然后與ACMH-OH反應制得了三種ACMH-b-PEtOz-b-ACMH三嵌段聚合物。借助IR、1HNMR、GPC、TG、DSC等表征手段證實產(chǎn)物的化學結構。
　　 除ACMH-b-PEtoz30-b-ACMH外，ACMH-b-PEtoz30、ACMH-b-PEtoz50、ACMH-b-PEtOz8

12、0、ACMH-b-PEtOz80-b-ACMH和ACMH-b-PEtOz50-b-ACMH五種嵌段聚合物均能直接溶于水形成穩(wěn)定聚合物膠束。1HNMR、熒光光譜、TEM及DLS等分析證實產(chǎn)物在水溶液中通過自組裝形成了“核-殼”結構納米膠束。熒光光譜測試結果表明，聚合物膠束在水溶液中具有較低cmc值(2.3-6.7 mg/L)，且與聚合物的結構有關，ACMH鏈段含量越高，cmc值越小。
　　 UV-vis實驗結果表明，產(chǎn)物在水溶液中

13、具有溫度響應性，LCST在45-64℃之間，較未改性的OH-PEtOz-OH低很多，與嵌段聚合物的組成有關。隨著親水性PEtOz嵌段鏈長的增大，聚合物的LCST值增大；當PEtOz鏈長一定時，ACMH-b-PEtOz-b-ACMH三嵌段聚合物的LCST值較ACMH-b-PEtOz兩嵌段聚合物的LCST值低；通過酸堿滴定法證實所得嵌段聚合物在水溶液中具有pH敏感性。
　　 ACMH-b-PEtOz和ACMH-b-PEtOz-b-A

14、CMH嵌段聚合物膠束對IND藥物均表現(xiàn)出較強的負載能力，載藥量(/A)可分別高達37.8％和64.6％。1HNMR、TEM等表征手段證實IND藥物進入膠束內(nèi)核中。聚合物膠束對IND的LA和藥物包封率(LE)與藥物初始濃度、嵌段聚合物的結構有關：當IND初始濃度為5.0 mg/ml時，LA和LE均達到最大值；隨著聚合物結構中疏水鏈段含量的增加，LA和LE值增大。IND體外釋放實驗表明，ACMH-b-PEtOz-b-ACMH和ACMH-b-

15、PEtOz聚合物膠束對IND具有緩慢控制釋放作用，體外藥物釋放速率與聚合物的結構、介質(zhì)溫度和pH值有關，符合一級動力學模型規(guī)律，可望用作藥物緩釋載體材料。(3)麥牙七糖/聚(2-乙基-2-噁唑啉)/聚己內(nèi)酯嵌段聚合物的研究
　　 在體系(2)得到的兩嵌段聚合物ACMH-b-PEtOz30和ACMH-b-PEtOz50基礎上，在催化劑Sn(Oct)2作用下，利用其結構上的活性羥基進一步引發(fā)ε-己內(nèi)酯單體開環(huán)聚合，通過控制ACMH和

16、ε-CL單體摩爾比的不同，制備了六種具有不同PCL鏈段長度的ACMH-b-PEtOz-b-PCL三嵌段聚合物，最后在CH3OH/CH3ONa作用下，脫去結構中ACMH鏈段上的乙酰基團，得到了六種MH-b-PEtOz-b-PCL三嵌段聚合物。借助1HNMR、GPC和DSC等方法確定了產(chǎn)物的結構與組成。
　　 1HNMR、TEM、熒光光譜、DLS等方法證實合成得到的六種MH-b-PEtOz-b-PCL嵌段聚合物直接溶于水后可形成納米

17、級球形“核-殼”結構膠束，且cmc值均較低(3.0-12.0 mg/L)，與聚合物中PCL鏈段的含量有關，隨著PCL含量的增加，cmc值降低；DLS方法測得六種MH-b-PEtOz-b-PCL嵌段聚合物膠束的平均粒徑為99-123 nm。
　　 六種MH-b-PEtOz-b-PCL嵌段聚合物在水溶液中均具有溫度誘導相轉變行為，其LCST在34-49℃之間，比未改性的OH-PEtOz-OH低很多，且與聚合物的結構有關，在相同MH和

18、PEtOz鏈長下，LCST隨PCL含量的增加而降低。
　　 透光率實驗表明，MH-b-PEtOz-b-PCL嵌段聚合物膠束可與PAA形成可逆復合沉淀物，具有pH值敏感性。在低pH條件下，嵌段共聚物與PAA形成復合沉淀物，而在較高pH條件下，沉淀復合物重新溶解成聚合物膠束。
　　 1HNMR、TEM分析證實，MH-b-PEtOz-b-PCL聚合物膠束內(nèi)核可負載IND疏水性藥物。聚合物膠束對IND顯示出較強的負載能力，其LA