全基因組等位基因差異分析發(fā)現(xiàn)新的低氧反應(yīng)基因與藏族高原適應(yīng)相關(guān).pdf

1、目的:
　　世居藏族人群對高原低氧環(huán)境有極強(qiáng)的適應(yīng)能力，這種高原適應(yīng)性遺傳度很高?；蚪M篩查是一種尋找遺傳疾病/性狀易感基因的有效方法，前期研究已發(fā)現(xiàn)了一些藏族人群高原適應(yīng)有關(guān)的候選基因。雖然多項研究均提示HIF(Hypoxia inducible factor)相關(guān)基因（如:EPAS1、EGLN1）參與了藏族人群高原適應(yīng)過程，但缺氧相關(guān)通路在該過程中的作用仍需系統(tǒng)評價。
　　方法:
　　(1) SNP-MaP(SNP

2、 microarrays and pooling)分析:收集300名高海拔(＞4，500m)藏族人和300名低海拔(＜2，500m)中國漢族人血樣，提取基因組DNA，每個試驗亞組樣品DNA等量混合，構(gòu)建藏族組和漢族組DNA混合池，通過全基因組SNP芯片高密度雜交分型，估計藏/漢各位點(diǎn)的等位基因頻率差異。(2)藏/漢人群數(shù)據(jù)集整合:下載Simonson和Yi的藏族樣本多態(tài)性數(shù)據(jù)，利用HapMap和1000Genomes中CHB為對照進(jìn)行關(guān)

3、聯(lián)分析。(3)功能詮釋:預(yù)測藏/漢人群差異位點(diǎn)所涉及的候選基因，利用GSEA分析確定生物學(xué)通路與高原適應(yīng)特征的關(guān)聯(lián)(p＜10-2);篩選出陽性通路，同時結(jié)合缺氧反應(yīng)相關(guān)的通路，構(gòu)建基因-通路-基因關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。
　　結(jié)果:
　　(1)數(shù)據(jù)質(zhì)量控制:經(jīng)過高通量芯片雜交分型，獲得SNPs位點(diǎn)兩個等位基因雜交信號強(qiáng)度值，通過QC獲得常染色體區(qū)域862，411個質(zhì)控合格的SNPs，藏族組和漢族組三次平行實驗兩兩之間信號相關(guān)性均大于0.9

4、7，提示芯片實驗技術(shù)的重復(fù)性較高。(2)候選基因:全基因組中，EPAS1區(qū)域的SNPs在藏/漢人群間差異最強(qiáng);在SNP-MaP分析中，具有顯著性種群差異且被Simonson或Yi藏族樣本支持的候選基因共有49個，其中具有缺氧功能詮釋的基因有五個，分別為EPAS1(rs13003074,p=2.16E-42)、IL10(rs4579758,p=5.54E-23)、SLC8A1(rs2160777,p=3.54E-18)、EGLN1(rs2

5、244986,p=7.75E-17)和PIK3R1(rs13156223,p=2.58E-09);而前期研究發(fā)現(xiàn)的高原病候選基因未在本研究中得到驗證。(3)通路分析:HIF(GO:0097411)、能量代謝、造血、鐵離子平衡、細(xì)胞生長、神經(jīng)及免疫等相關(guān)通路具有顯著差異。
　　結(jié)論:
　　EPAS1和EGLN1是普遍證實的藏族人群高原適應(yīng)相關(guān)基因，而IL10、SLC8A1和PIK3R1可能是新的候選基因;HIF信號通路可能是藏