PS-b-P2VP嵌段共聚物的合成及其在受限體系中的藥物緩釋性能研究.pdf

1、近年來,在藥物緩釋材料及載藥材料研究領(lǐng)域,兩親性嵌段共聚物在理論及應(yīng)用方面都成為研究熱點(diǎn)。例如2-乙烯基吡啶具有良好的親水性及pH敏感性,苯乙烯是常用的疏水性高分子骨架材料,因而由苯乙烯和2-乙烯基吡啶聚合而成的嵌段共聚物常用做藥物載體或pH敏感緩釋材料。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及新型藥物的不斷研發(fā),植入式藥物緩釋載體已逐漸成為新興的治療手段。相對于傳統(tǒng)口服式藥物緩釋載體,植入式藥物緩釋載體可以有效提高治療效果,簡化用藥方式,減少毒副作用。

2、本文中采用ATRP法合成了具有不同鏈段比例的聚苯乙烯-b-聚2-乙烯基吡啶(PS-b-P2VP)兩親性嵌段共聚物,并將其作為藥物緩釋的高分子載體,對模型藥物——諾氟沙星進(jìn)行包覆,然后載入多孔氧化鋁(AAO)膜的納米孔道中,制備成具有pH響應(yīng)性的諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜藥物控釋“開關(guān)”,研究了該藥物控釋“開關(guān)”不同pH值下的控制釋放行為。相對于傳統(tǒng)高分子緩釋材料和介孔緩釋材料,諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜藥物控釋“

3、開關(guān)”的優(yōu)越性在于其可以通過對pH值的響應(yīng)來達(dá)到“開”和“關(guān)”的目的,還可以在“開”的狀態(tài)下利用AAO膜孔道的吸附作用使藥物穩(wěn)定釋放。詳細(xì)的研究工作主要包括以下三個(gè)部分:
　　一、兩親性嵌段共聚物PS-b-P2VP的合成和表征：
　　本實(shí)驗(yàn)室自制了引發(fā)劑1-溴乙基苯、催化劑CuBr和一種大環(huán)配體5,5,7,12,14,14-六甲基-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷(Me6[14]aneN4);其次,以CuBr為催化劑,2,2

4、‘-聯(lián)二吡啶為配體,α-溴乙苯(1-PEBr)為引發(fā)劑,苯乙烯為單體,運(yùn)用ATRP法,通過本體聚合合成了PS-Br活性大分子引發(fā)劑;然后以PS-Br為活性大分子引發(fā)劑,CuBr/Me6[14]aneN4為催化體系,2-乙烯基吡啶為單體,利用ATRP法通過溶液聚合合成了兩嵌段共聚物PS-b-P2VP。對上述合成的各樣品分別表征如下:用核磁共振(包括1H-NMR和13C-NMR)及傅立葉變換紅外光譜(FT-IR)來表征大環(huán)配體、大分子引發(fā)劑

5、和嵌段共聚物的結(jié)構(gòu),并用凝膠滲透色譜儀(GPC)測定大分子引發(fā)劑和嵌段共聚物平均分子量大小及分子量分布。上述合成的代表性兩親嵌段共聚物PS-b-P2VP的分子量為Mw=11314，Mn=9610;分子量分布指數(shù)PDI=1.17;PS與P2VP鏈段之比為1.45:1。
　　二、兩親性嵌段共聚物PS-b-P2VP分別在開放和受限體系下的緩釋行為研究：
　　以兩親性嵌段共聚物PS-b-P2VP作為藥物載體,對模型藥物諾氟沙星進(jìn)行包

6、覆,載入本實(shí)驗(yàn)室自制的平均孔徑為70～80 nm,孔道深度為100μm的AAO膜納米孔道中,并對藥物的載藥率進(jìn)行了檢測,發(fā)現(xiàn)在10～12 h時(shí)間段內(nèi)載藥效率為最高。采用固體紫外和固體熒光對諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜和諾氟沙星/PS-b-P2VP分別進(jìn)行了表征,通過對比兩者的圖譜,發(fā)現(xiàn)諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜相對于諾氟沙星/PS-b-P2VP的固體紫外和固體熒光曲線在峰形和位置上都發(fā)生了變化,表明模型藥物已經(jīng)成功

7、載入到AAO膜孔道中。在此基礎(chǔ)上,研究了PS-b-P2VP對諾氟沙星包覆后在開放體系下的緩釋行為及在受限體系下的緩釋行為,并與未作任何包覆的諾氟沙星的釋放行為進(jìn)行了對比,同時(shí)還研究了AAO膜孔道對諾氟沙星的吸附作用及其緩釋行為,并對其動力學(xué)特征進(jìn)行了模擬。此外,還分別研究了P2VP鏈段對高分子在開放和受限體系下緩釋行為的影響,結(jié)果表明,具有較長P2VP鏈段的嵌段共聚物其藥物釋放速率較快,這一現(xiàn)象在開放體系下尤為明顯。
　　三、諾氟

8、沙星/PS-b-P2VP/AAO膜pH敏感性藥物控釋“開關(guān)”的研究：
　　本章分別對諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜緩釋體系在pH=7.4和pH=2.0的緩沖溶液中的緩釋行為進(jìn)行了研究,結(jié)果表明該緩釋體系具有pH敏感性。在pH=7.4時(shí)藥物釋放緩慢,完全釋放時(shí)間約為400 min,釋放率最高只有65％;在pH=2.0時(shí)藥物釋放快速,在200 min時(shí)釋放量即達(dá)到65％,然而由于AAO膜的孔道對諾氟沙星的吸附作用,使得在其后2

9、00～760 min時(shí)間段內(nèi)仍然有少量藥物放出,最終釋放率達(dá)到90％以上,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于pH=7.4時(shí)的釋放率。之后,還研究了諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜緩釋體系在pH=7.4和pH=2.0的緩沖溶液中交替進(jìn)行的緩釋行為,結(jié)果顯示可以通過改變體系的pH值來達(dá)到藥物控制釋放的效果。
　　諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜藥物控釋“開關(guān)”提出了一種新型的植入型緩釋模型。該藥物控釋“開關(guān)”可以采取植入的方式進(jìn)入生物體內(nèi),直達(dá)病灶