鹽酸羅匹尼羅鼻腔噴霧劑的研制及其藥代動力學(xué)研究.pdf

1、本文研究目的是為了制備一種質(zhì)量可控、工藝簡單的鹽酸羅匹尼羅鼻腔噴霧劑，并考察其鼻腔給藥后在比格犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)。
　　首先根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和劑型的特點(diǎn)，從溶液pH值、吸收促進(jìn)劑和防腐劑的選擇等三方面進(jìn)行鹽酸羅匹尼羅鼻腔噴霧劑的處方研究。根據(jù)藥物溶液在不同pH緩沖液的穩(wěn)定性，確定制劑的pH值范圍；利用擴(kuò)散池模型研究藥物濃度和不同種類的吸收促進(jìn)劑對藥物跨牛鼻黏膜的滲透速率的影響，確定制劑中吸收促進(jìn)劑的種類；按照《中國藥典》2010

2、版（二部）附錄抑菌劑（防腐劑）效力檢查法指導(dǎo)原則，確定防腐劑的濃度。然后，以蟾蜍上腭黏膜為模型，考察對纖毛持續(xù)運(yùn)動時(shí)間和黏膜形態(tài)的影響，確定藥物和不同種類的抑菌劑對鼻黏膜毒性的影響。按照處方組分和工藝制備了三批鹽酸羅匹尼羅鼻腔噴霧劑，初步制定鹽酸羅匹尼羅鼻腔噴霧劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。最后，比較鹽酸羅匹尼羅鼻腔噴霧劑鼻腔給藥、鹽酸羅匹尼羅溶液灌胃給藥、靜脈注射給藥后在比格犬體內(nèi)的藥動學(xué)，并利用微透析技術(shù)研究了鼻腔噴霧劑鼻腔給藥后在比格犬腦內(nèi)藥動學(xué)

3、，用LC-MS/MS法測定血漿和透析液的藥物濃度，利用DAS.2.0軟件計(jì)算主要藥動學(xué)參數(shù)。
　　藥物溶液的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明：在高溫（40℃）放置5天和10天后，在各pH條件下都比較穩(wěn)定，在高溫（60℃）放置5天和10天后，在pH值低于5.5時(shí)藥物的百分含量不低于95％，比較穩(wěn)定；結(jié)合鼻腔耐受的pH值，最終確定制劑的pH范圍為4.5-5.5。體外擴(kuò)散試驗(yàn)結(jié)果表明：藥物跨牛鼻黏膜的滲透速率具有濃度依賴性，藥物主要通過被動擴(kuò)散方式進(jìn)

4、入漿膜側(cè)。環(huán)糊精及其衍生物、殼聚糖沒有顯著增加藥物的滲透速率，但藥物本身具有很好的跨膜滲透系數(shù)。抑菌效力試驗(yàn)結(jié)果表明：0.01%苯扎氯銨溶液能顯著抑制金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、白色念珠菌和黒曲霉的生長，符合二類制劑抑菌效力標(biāo)準(zhǔn)。纖毛毒性試驗(yàn)結(jié)果表明：與生理鹽水組相比，藥物溶液和0.01%苯扎氯銨溶液對纖毛持續(xù)運(yùn)動時(shí)間和黏膜形態(tài)沒有顯著性差異，而0.5%三氯叔丁醇顯著縮短了纖毛持續(xù)運(yùn)動時(shí)間，并對黏膜形態(tài)有一定損害。在研究鹽

5、酸羅匹尼羅鼻腔噴霧劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，建立了靈敏、專屬性強(qiáng)、滿足制劑分析要求的含量測定方法和有關(guān)物質(zhì)檢查方法。血漿藥動學(xué)結(jié)果表明鼻腔給藥和灌胃給藥的峰濃度和達(dá)峰時(shí)間分別為4.61ng/mL、2.39ng/mL和15min、30min，對灌胃給藥的相對生物利用度為189.62%，鼻腔給藥提高了峰濃度并縮短了達(dá)峰時(shí)間，顯著提高了藥物的生物利用度。鼻腔給藥后腦內(nèi)藥動學(xué)結(jié)果表明藥物在血漿和腦組織的峰濃度和達(dá)峰時(shí)間分別為18.87ng/mL、11.08