鹽酸羅匹尼羅幾何骨架緩釋片的研究.pdf

1、口服緩釋制劑具有降低血藥濃度波動(dòng)，減少給藥次數(shù)，從而降低藥物的不良反應(yīng)，提高患者順應(yīng)性等治療學(xué)的優(yōu)勢(shì)；同時(shí)具有開發(fā)周期短、投入少、風(fēng)險(xiǎn)低、技術(shù)含量和附加值高等經(jīng)濟(jì)學(xué)的優(yōu)勢(shì)，已成為口服制劑研究開發(fā)的主要方向之一。目前口服緩釋制劑常用技術(shù)主要有骨架型、膜控型、滲透泵型和離子交換型等，其中骨架型更易于產(chǎn)業(yè)化。但傳統(tǒng)的單層骨架型緩釋片難以實(shí)現(xiàn)高水溶性藥物的24小時(shí)釋藥，無法有效地控制其前期突釋并使其釋藥曲線呈0級(jí)動(dòng)力學(xué)模式。因此，幾何骨架緩釋片

2、（geometric matrix sustained release tablets）已成為了研究的熱點(diǎn)。
　　鹽酸羅匹尼羅（ropinirole hydrochloride, RH）為一種強(qiáng)效、選擇性、非麥角堿類多巴胺D2-受體激動(dòng)劑，用于帕金森病的治療。其水中溶解度約133mg/mL，口服吸收迅速，血漿清除半衰期約6h，已有普通片和緩釋片的市售產(chǎn)品。鑒于鹽酸羅匹尼羅高水溶性的特點(diǎn)，本課題擬將其設(shè)計(jì)為幾何骨架緩釋片。
　

3、　首先，本文以體外釋放度測(cè)定為主要指標(biāo)，對(duì)處方因素（阻滯劑種類及用量、釋藥調(diào)節(jié)劑種類及用量、各層比例等）和工藝因素（片型、硬度等）進(jìn)行考察，制得了能持續(xù)24小時(shí)零級(jí)釋藥的鹽酸羅匹尼羅幾何骨架緩釋片。結(jié)果顯示，型號(hào)C的HPMC能使藥物釋放曲線更接近零級(jí)釋藥；17.3×8mm的異形片較10mm的圓形片更加容易控制藥物前期釋放速度；各層比例為1:2:1時(shí)能更好地控制藥物的釋放曲線，并且有較好的成型性和外觀；上下阻滯層加入蠟質(zhì)材料可以使藥物6-

4、14h的釋放速度趨于穩(wěn)定，但加入量達(dá)到30％后會(huì)極大地影響片劑成型性；中層含30%-50%的乳糖時(shí)，能使片劑最終藥物達(dá)到完全釋放。因此本文最終處方定為采用型號(hào)C的HPMC為主要骨架材料，上下阻滯層均為150mg，含藥片芯為300mg，上下阻滯層中含有10%的蠟質(zhì)材料，中層含有30%的乳糖，并采用17.3×8mm淺弧異形沖模壓制鹽酸羅匹尼羅幾何骨架緩釋片。
　　其次，本文對(duì)鹽酸羅匹尼羅幾何骨架緩釋片進(jìn)行了鑒別、含量測(cè)定、釋放度測(cè)定等

5、的方法學(xué)驗(yàn)證，結(jié)果顯示各方法專屬性、準(zhǔn)確度、精密度等均符合要求，其測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確、可靠。
　　然后，通過影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)考察了制劑的穩(wěn)定性，結(jié)果表明溫度和濕度對(duì)制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性有重要影響，溫度會(huì)使鹽酸羅匹尼羅幾何骨架緩釋片藥物釋放曲線在一定時(shí)間內(nèi)減慢約6%，加速試驗(yàn)20天后藥物釋放曲線基本保持不變，因此可以在工藝中加一步老化過程來制得更加穩(wěn)定的制劑產(chǎn)品。而高濕會(huì)使片劑中的主要骨架材料HPMC吸濕膨脹，從而導(dǎo)致片劑外觀發(fā)生嚴(yán)重變

6、形，藥物釋放曲線下降約4%，因此鹽酸羅匹尼羅幾何骨架緩釋片需采用能隔絕水汽穿透的包裝材料，并在包裝內(nèi)放置干燥劑。
　　最后，本文采用外觀性狀觀察和質(zhì)構(gòu)儀法，從藥物粒徑、輔料種類、壓力大小等方面驗(yàn)證并探討了鹽酸羅匹尼羅幾何骨架緩釋片成型性的影響因素，并通過考察釋放過程中鹽酸羅匹尼羅幾何骨架緩釋片溶蝕率、膨脹率、表面積等的變化對(duì)其釋藥機(jī)理做了初步探討。結(jié)果顯示藥物粒徑愈大、輔料潤(rùn)滑性愈大等都會(huì)使片劑成型性愈差，粉末流動(dòng)性對(duì)片劑成型性影

7、響不明顯。而鹽酸羅匹尼羅幾何骨架緩釋片的釋藥機(jī)制與輔料種類及用量有很大關(guān)系，當(dāng)片芯中分別含50%比例乳糖、蠟質(zhì)材料、不溶性材料時(shí)，溶蝕率分別為81.9±1.4%、80.0±5.9%、59.3±1.8%，比表面積增長(zhǎng)率分別為65.2±1.3%、79.9±2.9%、60.1±0.9%，可見乳糖與蠟質(zhì)材料的溶蝕率相當(dāng)，但乳糖的比表面積增長(zhǎng)較蠟質(zhì)材料低約15%，乳糖與不溶性材料的比表面積增長(zhǎng)率相當(dāng)，但乳糖溶蝕率高約21%，而最終釋放度測(cè)定結(jié)果顯

8、示釋放速率依次為蠟質(zhì)材料＞乳糖=不溶性材料，說明比表面積增長(zhǎng)率對(duì)釋藥速度影響較溶蝕率大。而當(dāng)處方一定時(shí)，將片芯中藥物劑量由8mg減至4mg、2mg時(shí)，片劑內(nèi)部濃度差逐步降低，擴(kuò)散速度逐步減慢，釋藥曲線分別減慢了10%和15%，而當(dāng)槳轉(zhuǎn)速提高時(shí)，同一處方同一批次片劑的溶蝕速率及比表面積均增大，但不影響片劑內(nèi)部藥物的擴(kuò)散速度，釋藥曲線無顯著變化，說明此時(shí)擴(kuò)散速度是影響釋藥速度的主要因素。因此，釋藥調(diào)節(jié)劑用量增大時(shí)雖然釋藥機(jī)制會(huì)向溶蝕機(jī)制轉(zhuǎn)變