鹽酸普萘洛爾幾何骨架緩釋片的研究.pdf

1、口服緩釋控釋片因其治療學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)上的優(yōu)勢(shì)，已成為口服給藥領(lǐng)域研究開發(fā)的主要方向之一。幾何骨架緩釋片較單層骨架緩釋片相比，具有釋藥速率調(diào)節(jié)更靈活，更精準(zhǔn)的優(yōu)勢(shì)，已成為研究的熱點(diǎn)。β受體阻斷劑廣泛用于心力衰竭、心律失常、高血壓等多種心血管疾病治療，其中鹽酸普萘洛爾(PPL)應(yīng)用廣泛。為實(shí)現(xiàn)24小時(shí)零級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物釋放，本文擬以鹽酸普萘洛爾(PPL)為模型藥物，進(jìn)行幾何骨架緩釋片的成型與釋藥機(jī)制研究。
　　首先，以骨架的吸水、膨脹和溶蝕動(dòng)

2、力學(xué)為考察指標(biāo)，進(jìn)行輔料對(duì)空白骨架緩釋片吸水膨脹和溶蝕性能的探究。結(jié)果顯示，以親水凝膠為骨架材料，骨架片的吸水、膨脹和溶蝕特性與載體的黏度和用量呈現(xiàn)出相關(guān)關(guān)系為:HPCGXF,MXF＜HPMCK4M≈HPC HXF＜HPMCK15M,K100M＜卡波姆＜PEO WSR301,WSR303,40％＜60％＜80％＜99％，說明隨著親水凝膠載體黏度和用量的增大，骨架的吸水和膨脹率也增大，溶蝕減少。填充劑的種類也影響骨架片的吸水膨脹性。其中不

3、溶性填充劑壓制的藥片，釋放介質(zhì)中0.5h即可觀察到填充劑脫落而沉于溶出杯底部。骨架的膨脹度隨填充劑溶解度的增大而增大，呈現(xiàn)出CaHPO4·2H2O≈MCC＜一水乳糖＜甘露醇趨勢(shì)，使用不溶性填充劑時(shí)骨架片溶蝕率較低。
　　其次，以親水凝膠幾何骨架緩釋片的成型性和體外釋放度為主要考察指標(biāo)，進(jìn)行了幾何骨架結(jié)構(gòu)、骨架中親水凝膠高分子的種類與用量、釋藥調(diào)節(jié)劑的種類等研究。結(jié)果顯示，HPMCK4M為親水凝膠阻滯劑，三層骨架結(jié)構(gòu)為1.5∶1∶1

4、.5和1.2∶1∶1.8時(shí)釋藥速率相同，但后者外觀更協(xié)調(diào)。含藥層和阻滯層親水凝膠材料用量增大，成型性降低，釋藥速率減慢。含藥層加入釋藥調(diào)節(jié)劑對(duì)壓片幾乎無影響，可降低釋藥速率，但釋藥不完全。
　　最后，從粉體學(xué)、孔隙率、釋放度、片劑的吸水膨脹和溶蝕速率、凝膠的強(qiáng)度等方面，探究了蠟質(zhì)材料的用量、種類和填充劑的種類對(duì)親水凝膠-蠟質(zhì)聯(lián)用幾何骨架緩釋片的成型性與釋藥機(jī)制的影響，再以幾何骨架片的成型性和體外釋放度為主要考察指標(biāo)，進(jìn)行了親水凝膠

5、-蠟質(zhì)-填充劑三元系統(tǒng)的研究。結(jié)果顯示，蠟質(zhì)材料的加入使物料可壓性下降，片劑孔隙率增大，硬度減小。含藥層蠟質(zhì)材料用量由0％提高至10％-30％時(shí)，0-12h釋藥速率略有降低，隨著阻滯層蠟質(zhì)材料用量由0％提高至30％，釋藥速率逐漸降低。阻滯層蠟質(zhì)材料的加入可阻礙骨架的吸水膨脹和溶蝕，釋藥過程凝膠層厚度減小而強(qiáng)度增大，可見此時(shí)凝膠強(qiáng)度的增大是骨架阻礙釋藥的主要原因。與Kolliwax HCO相比，以Compritol888為蠟質(zhì)材料，物料可

6、壓和成型性較優(yōu)，片劑孔隙率較小。含藥層加入10％Compritol888時(shí)，釋放度略小于加入HCO。而阻滯層加入HCO時(shí)，骨架的吸水和膨脹率較高，釋藥過程凝膠層厚度和強(qiáng)度均較大，故釋放度略低于蠟質(zhì)材料為Compritol888的片劑。與甘露醇相比，以乳糖為填充劑與阻滯劑聯(lián)用，物料可壓性較優(yōu)，但片劑孔隙率較大且硬度較小。填充劑種類對(duì)片劑釋藥曲線沒有影響。阻滯層填充劑種類對(duì)骨架的吸水和膨脹率沒有影響，填充劑為甘露醇時(shí)，雖釋藥過程凝膠層強(qiáng)度較

7、小，但厚度較大，使藥物擴(kuò)散路徑延長，故釋放曲線與填充劑為乳糖時(shí)一致?？梢姅U(kuò)散速度是影響PPL幾何骨架緩釋片釋藥的主要原因，其釋藥機(jī)制以擴(kuò)散機(jī)制為主。綜合片劑的可壓性和釋藥，選擇最佳蠟質(zhì)-填充劑組合。最終確定上中下層用量120+100+180mg，含藥層和阻滯層HPMCK4M用量40％+60％，蠟質(zhì)材料用量10％+25％，蠟質(zhì)-填充劑組合888Mann+888Mann或HCOLac+888Mann，并采用11mm圓形沖模制備PPL幾何骨架