兩親性小分子多肽的設(shè)計(jì)制備及其藥物傳遞性能研究.pdf

1、多肽作為一種新型的藥物載體材料，由于其具有多樣的生物活性、良好的生物相容性，近年來(lái)備受學(xué)者們的青睞。作為一種序列獨(dú)特的多肽材料，兩親性多肽具有良好的自組裝性能，在水介質(zhì)中可以自發(fā)地形成自組裝體，如膠束、納米管、囊泡等，其中，具有獨(dú)特殼-核結(jié)構(gòu)的多肽膠束在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中已被廣泛應(yīng)用于抗癌藥物的載體研究。本論文針對(duì)目前臨床應(yīng)用的抗癌藥物水溶性較差、臨床治療副作用比較大的現(xiàn)狀，將具有特殊自組裝性能的兩親性小分子多肽作為載體，用于抗癌藥物的傳遞

2、，以期改變藥物的溶解性能，增強(qiáng)藥物的控制釋放性能以及腫瘤靶向性能。
　　本論文分為以下幾章：
　　第一章，系統(tǒng)地介紹了小分子多肽的來(lái)源及分類(lèi)，小分子多肽的合成原理及機(jī)制，綜述了近年來(lái)兩親性小分子多肽自組裝的研究進(jìn)展以及多肽材料在藥物傳遞等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用及進(jìn)展，對(duì)部分活性肽作為藥物載體的作用機(jī)制和特點(diǎn)進(jìn)行了介紹，并進(jìn)一步對(duì)生物活性多肽材料作為藥物載體在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。
　　第二章，通過(guò)固相合成法，我

3、們?cè)O(shè)計(jì)并制備了三條兩親性小分子多肽VVVVVVKKGRGDS（ AP1）、C12KKGRGDS（ AP2）、FAFAFAKKGRGDS（AP3）。通過(guò)改變介質(zhì)的 pH值，研究了這三條小分子多肽的自組裝行為及其酸敏特性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)三條小分子多肽在中性介質(zhì)中都可以形成形態(tài)均一的小尺寸納米膠束。當(dāng)改變?nèi)芤航橘|(zhì)為酸性時(shí)，AP1膠束結(jié)構(gòu)解體，TEM視野中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何自組裝體，AP2和AP3的膠束結(jié)構(gòu)在pH5.0時(shí)依然存在，但AP2、AP3的納米

4、粒之間明顯發(fā)生了部分聚集，表現(xiàn)為團(tuán)聚樣分布。圓二色譜（CD）和紅外光譜（FT-IR）測(cè)試提示多肽分子 AP1在中性和酸性條件下二級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，我們推斷正是這種變化成就了其優(yōu)良的酸敏感特性。AP1多肽組裝體有望成為理想的環(huán)境刺激-響應(yīng)性載藥體系，用于抗癌藥物的智能傳遞。
　　第三章，我們主要針對(duì)具有酸敏感特性的多肽 AP1包載抗腫瘤藥物阿霉素（DOX）的膠束進(jìn)行了一系列的表征實(shí)驗(yàn)，通過(guò)細(xì)胞毒性和細(xì)胞內(nèi)吞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AP1不僅具有低毒

5、性，還可利用其結(jié)構(gòu)中的 RGD序列有效將藥物傳遞到腫瘤細(xì)胞，提高藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的蓄積量。體外釋藥結(jié)果顯示，pH7.0時(shí)DOX的釋放速率緩慢，120 h的累積釋藥量?jī)H僅為22％，當(dāng)改變DOX的釋藥介質(zhì)pH為5.0后，DOX的釋放出現(xiàn)了暴釋的現(xiàn)象，4 h的連續(xù)累積釋藥量達(dá)到85%，表明多肽 AP1載藥膠束的釋藥行為也具有很顯著的酸依賴(lài)性，AP1是一種具有良好靶向和酸敏性能的藥物載體。
　　第四章，作為一種植物來(lái)源的抗癌藥物，姜黃素具

6、有良好的抗癌作用，但其應(yīng)用卻因?yàn)樗苄圆?、易水解和生物利用度差等原因而受到限制。本章我們選用兩親性小分子多肽 AP2為載體，系統(tǒng)地研究了 AP2的自組裝體對(duì)姜黃素的增溶作用、AP2包載姜黃素后的體外釋藥行為以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AP2在一定程度上改善了姜黃素的溶解度，其溶解度增加了295倍，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了 AP2具有增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)姜黃素的內(nèi)吞效果，為 AP2作為抗癌藥物靶向載體奠定了基礎(chǔ)。
　　第五章，上一章實(shí)驗(yàn)結(jié)