大劑量地塞米松優(yōu)化方案治療ITP及雙靶點(diǎn)聯(lián)合干預(yù)的探索.pdf

1、第Ⅰ部分:大劑量地塞米松優(yōu)化方案治療成人新診斷ITP
　　研究背景:
　　原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種免疫介導(dǎo)的以血小板減少為主要特征的自身免疫性疾病，是臨床最常見的出血性疾病，約占出血性疾病的1/3。其臨床特點(diǎn)是外周血中血小板數(shù)量減少，廣泛皮膚、粘膜甚至內(nèi)臟出血，嚴(yán)重者可引起致死性的顱內(nèi)出血。近幾年發(fā)現(xiàn)部分患者表現(xiàn)為乏力、倦怠、憂郁、精神壓力大等，也

2、是ITP患者臨床表現(xiàn)之一，西方學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)其生存質(zhì)量低于癌癥患者，嚴(yán)重影響了人們的身心健康?；颊邔?shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為骨髓巨核細(xì)胞發(fā)育、成熟障礙;血小板生存時(shí)間縮短以及部分患者出現(xiàn)抗血小板自身抗體等。ITP發(fā)病機(jī)制除了與體液免疫抗體介導(dǎo)引起血小板破壞過多外，還與細(xì)胞免疫有關(guān)，特別是T細(xì)胞功能紊亂直接抑制巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板;另有研究巨核細(xì)胞本身凋亡異常也與ITP發(fā)病機(jī)制有關(guān)。
　　在過去近五十多年里，口服潑尼松(Prednisone，Pr

3、ed)一直是本病的首選治療，開始劑量1.0～1.5mg/kg·d，分次口服至少4周，約70％病例可獲得療效，患者血小板計(jì)數(shù)升高或回復(fù)正常后逐漸減量，到血小板數(shù)在安全水平以上時(shí)用最低量給予維持治療，但只有30％左右的患者會(huì)長期持續(xù)緩解，而其余70％左右ITP患者在糖皮質(zhì)激素逐漸減量或停藥時(shí)復(fù)發(fā)。并且長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素過程中，幾乎每位患者均出現(xiàn)不同程度的副反應(yīng)，如Cushing癥、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍、體液潴留、激素性精神病

4、、免疫力低下造成嚴(yán)重感染等。值得注意的是幾乎每位女性患者均出現(xiàn)庫欣綜合征，使之談激素“色變”。
　　因此，學(xué)者們在不斷探索新的更為安全有效的治療方案，為避免長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素造成各系統(tǒng)的并發(fā)癥，有研究者嘗試給予短周期大劑量地塞米松(high-dose dexamethasone，HD-DXM)沖擊治療ITP，即給予地塞米松40mg/d，分2次口服，連用4d，以后不再維持用藥。尤其近年來，短周期大劑量地塞米松沖擊作為初診成人原發(fā)免疫

5、性血小板減少癥的一線治療，其有效率高、安全性好、價(jià)格低廉等在國外有不少報(bào)道。然而，也有報(bào)道ITP患者給予單個(gè)療程HD-DXM沖擊治療，盡管短期有效率高，副作用少，但停藥后存在不同程度地復(fù)發(fā)，三個(gè)月后其復(fù)發(fā)率與傳統(tǒng)潑尼松方案大致相同，而多個(gè)療程HD-DXM沖擊治療，治療周期長，患者依從性差，糖皮質(zhì)激素副作用又會(huì)增加。到目前為止，就有關(guān)ITP患者HD-DXM沖擊治療，沖擊幾個(gè)療程，間隔多長時(shí)間再次沖擊或是否給予維持治療尚沒有統(tǒng)一的意見，應(yīng)用

6、短周期大劑量地塞米松沖擊治療ITP的研究在我國也比較少，本研究我們優(yōu)化了HD-DXM治療方案，采用連續(xù)2個(gè)周期大劑量地塞米治療新診斷成人ITP患者，試圖既能提高ITP患者療效，又能降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，且安全性好，患者能耐受。
　　目的:
　　1)觀察優(yōu)化方案連續(xù)2個(gè)周期大劑量地塞米松沖擊治療成人新診斷原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)患者的近、遠(yuǎn)期療效，并與傳統(tǒng)常規(guī)劑量潑尼松治療進(jìn)行比較。
　　2)兩種治療方案安全性比較。<

7、br>　　方法:
　　73例新診斷的ITP患者隨機(jī)分為兩組，地塞米松組37例，給予地塞米松40mg/d，分2次口服，連用4d。間隔7d后再重復(fù)一個(gè)周期，以后不再進(jìn)行維持治療;潑尼松治療組36例，給予潑尼松1.0～1.5mg/kg·d分3次口服，連用4周后逐漸減量。治療前有活動(dòng)性出血的患者酌情給予輸注血小板。觀察二組間的近、遠(yuǎn)期療效和安全性。治療期間無效的病人，采用其它方案，包括rhTPO、脾切除、CsA、利妥昔單抗、長春新堿、聯(lián)合

8、應(yīng)用免疫抑制劑等治療。
　　治療后每周和隨訪過程中查血象監(jiān)測血小板數(shù)，用藥過程中監(jiān)測血壓、血糖、水平變化，治療前后檢測患者肝腎功、空腹血糖、尿常規(guī)等。隨訪觀察3月以上。另外，檢測地塞米松組患者第一周期治療結(jié)束后第一天血象（即沖擊治療第5天），檢測血小板數(shù)。
　　結(jié)果:
　　近期療效:治療后第1、2周末地塞米松組有效率明顯高于潑尼松組(67.6％比36.1％，78.4％比55.6％，P值均＜0.05)，治療后第3周末有效

9、率仍高于潑尼松組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(86.5％比75.0％，P＞0.05)。
　　遠(yuǎn)期療效:隨訪3個(gè)月，除第1個(gè)月末地塞米松組復(fù)發(fā)率與潑尼松組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(18.7％比22.2％，p＞0.05)外，第2、3個(gè)月末地塞米松組復(fù)發(fā)率明顯低于潑尼松組（21.9％比48.1％，34.4％比63.0％，P值均＜0.05）。
　　地塞米松組沖擊治療（第一周期）第5天血小板數(shù)低于100×109者與高于100×109者比較，3月后其復(fù)

10、發(fā)率明顯升高（47.1％比15.0％，P值＜0.05）。不良反應(yīng):地塞米松組不良反應(yīng)輕微，少數(shù)患者出現(xiàn)一過性高血壓及高血糖，無1例并發(fā)感染及出現(xiàn)柯興氏癥。所有患者均能耐受，完成治療方案。而潑尼松組32例出現(xiàn)不同程度柯興氏癥表現(xiàn)，2例病人繼發(fā)口腔真菌感染，1例女性病人繼發(fā)真菌性陰道炎，1例老年病人繼發(fā)帶狀皰疹，經(jīng)相應(yīng)治療病情控制，完成治療方案。
　　結(jié)論:
　　1)連續(xù)2個(gè)療程大劑量地塞米松治療ITP患者的近、遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于常

11、規(guī)劑量潑尼松;大劑量地塞米松治療ITP較傳統(tǒng)潑尼松治療起效迅速，能短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)血小板快速上升。
　　2)地塞米松組沖擊治療（第一周期）第5天血小板數(shù)低于100×109/L的患者與高于100×109/L的患者比較，3月后復(fù)發(fā)率高，有利于ITP的分層治療。
　　3)大劑量地塞米松治療ITP均能耐受，安全性好，副作用少;而潑尼松治療組副作用明顯多于地塞米松組。
　　第Ⅱ部分:重組人血小板生成素聯(lián)合環(huán)孢素A雙靶點(diǎn)聯(lián)合干預(yù)難治免疫

12、性血小板減少癥的探索
　　研究背景:
　　原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)是血液系統(tǒng)常見出血性疾病，主要由于自身免疫因素，導(dǎo)致血小板破壞過多或巨核細(xì)胞生成障礙，使患者血液中血小板數(shù)量減少，臨床表現(xiàn)以出血為主。糖皮質(zhì)激素是治療初診成人ITP的一線藥物，對大部分ITP有效;而約1/3患者糖皮質(zhì)激素治療無效或治療過程中復(fù)發(fā)，或需要較大劑量的糖皮質(zhì)激素才能維持療效從而引

13、起明顯的副作用。對這部分患者，目前尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。國外部分學(xué)者認(rèn)為，在所有治療ITP的方案中，脾切除是獲得持續(xù)完全反應(yīng)最有效的手段引，故將經(jīng)脾切除仍無反應(yīng)的患者定義為難治性ITP。
　　難治性ITP定義目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)，具有下列之一者為難治性ITP:(1)標(biāo)準(zhǔn)劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松1-2mg/kg/d)治療4周，血小板計(jì)數(shù)仍＜50×109/L，或者血小板恢復(fù)正常，但隨激素減量血小板計(jì)數(shù)隨之下降，或需潑尼松≥30

14、mg才能維持血小板數(shù)目穩(wěn)定者;(2)脾切除（包括脾栓塞、脾化療）后血小板計(jì)數(shù)仍≦50×109/L，或者血小板一度恢復(fù)正常又下降，需繼續(xù)內(nèi)科治療者;(3)經(jīng)糖皮質(zhì)激素、脾切除、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑等多方面治療無效，血小板計(jì)數(shù)≦30×109/L;(4)血小板計(jì)數(shù)≦20×109/L，尤以≦10×109/L有明顯出血危及生命的重癥患者。也有資料提出了比較完整的難治性ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)糖皮質(zhì)激素和脾切除治療無效;(2)年齡10歲

15、以上;(3)排除可能導(dǎo)致血小板減少的其他疾病;(4)血小板計(jì)數(shù)≦20×109/L;(5)ITP病程3個(gè)月以上;符合以上5項(xiàng)者為難治性ITP。2013年ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂版），診斷難冶性ITP需滿足以下3點(diǎn):①脾切除后無效或者復(fù)發(fā);②仍需要治療以降低出血的風(fēng)險(xiǎn);③除外了其它引起血小板減少的原因。由于脾切除對某些經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療無效的病人來說難以接受或者無法實(shí)施，所以難治性ITP可能還應(yīng)該包括這部分患者。
　　對于難治性ITP的

16、病人，可以選擇脾切除治療或者應(yīng)用二線治療藥.脾切除是對糖皮質(zhì)激素治療耐藥患者的首選，不過仍有1/3患者無效或復(fù)發(fā)。另外，部分患者由于年齡、基礎(chǔ)疾病等因素而無脾切除手術(shù)適應(yīng)癥，還有部分患者不愿接受外科脾切除治療。ITP治療的二線藥物包括免疫抑制劑(環(huán)孢素A，Cyclosporin A，CsA)、利妥昔單抗(rituximab，RTX)、促血小板生成素(thrombopietin，TPO)等。
　　利妥昔單抗是人鼠嵌合型單克隆抗CD2

17、0抗體，因其能夠清除產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞，且相對安全及較少引起骨髓抑制，現(xiàn)多用于治療難冶性ITP。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧表明利妥昔單抗的完全反應(yīng)率(血小數(shù)＞150×109/L)為44％，總體有效率(血小板＞50×109/L)為62％，治療反應(yīng)從3周到6個(gè)月，且價(jià)格昂貴。環(huán)孢菌素是鈣依賴磷酸酶抑制劑，抑制T淋巴細(xì)胞增殖，并能調(diào)節(jié)ITP患者體內(nèi)失衡的T細(xì)胞亞群。其作用特點(diǎn)是作用于淋巴細(xì)胞增殖的早期，不抑制造血系統(tǒng)。起效較慢，視病情情況，可以選擇

18、環(huán)孢菌素。TPO可以增加巨核細(xì)胞的數(shù)量，刺激血小板增生，實(shí)驗(yàn)表明TPO一次注射可使造血功能正?；颊叩难“逶黾蛹s3倍。給藥方法是皮下注射rhTPO1.0ug/kg，1次/d，療程14d，總有效率68％，但停藥后血小板數(shù)量逐漸下降至基線。
　　免疫抑制劑及利妥昔單抗治療起效時(shí)間長，TPO起效快但停藥后血小板回落，患者不能獲得長期緩解。因此尋找一種既能使難治性ITP患者血小板快速上升，又能獲得長期緩解的治療方案尤為迫切，我們應(yīng)用rhT

19、PO聯(lián)合環(huán)孢素A雙靶點(diǎn)針對ITP不同發(fā)病機(jī)制，干預(yù)難治性ITP。
　　目的:
　　觀察重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)聯(lián)合環(huán)孢素A(CsA)治療難治性免疫性血小板減少癥(R-ITP)的近期、遠(yuǎn)期療效及安全性。
　　方法:
　　41例難治性ITP患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組2組。觀察組(21例)皮下注射rhTPO1ug(300U)/kg·d，療程14

20、d，同時(shí)口服環(huán)孢素A(CsA)3～4mg/kg·d，分2次，療程3個(gè)月。對照組(20例)皮下注射rhTPO1ug(300U)/kg·d，療程14d后，停藥觀察。治療期間無效或復(fù)發(fā)的病人，采用其它方案，包括脾切除、利妥昔單抗、長春新堿、聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑等治療。
　　治療后每周和隨訪過程中查血象監(jiān)測血小板數(shù)，用藥過程中監(jiān)測血壓、血糖、水平變化，治療前后檢測患者肝腎功、空腹血糖、尿常規(guī)等。隨訪觀察3月以上。
　　結(jié)果:
　

21、　近期療效:第1、2周末觀察組與對照組有效率分別為61.9％、55.5％(x2=0.17，P＞0.05);90.5％、90.0％(x2=0.22，P＞0.05)，均無顯著性差異。
　　遠(yuǎn)期療效:治療后第1月末觀察組與對照組復(fù)發(fā)率分別為15.8％、44.4％(x2=3.62，P＞0.05)無顯著性差異。而第2、3個(gè)月末2組復(fù)發(fā)率分別為26.3％、61.1％(x2=5.90，P＜0.05);31.6％、83.3％(x2=10.07，P

22、＜0.01)，均有顯著性差異。
　　對照組及觀察者所有患者均能耐受治療，治療后患者2組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白及血凝常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、心電圖均無明顯異常變化。對照組有1例出現(xiàn)輕度頭暈乏力，1例注射部位疼痛均自行緩解。觀察組惡心腹脹1例，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例，經(jīng)對癥處理后消失，均未停用環(huán)孢素A。2組患者無一例因副作用而停藥。
　　結(jié)論:
　　TPO聯(lián)合環(huán)孢素A治療難治性ITP，既能獲得顯著近期療效，又能較長時(shí)間維持療效。<