低劑量地西他濱對一線、二線治療無效或復發(fā)ITP的前瞻性臨床研究.pdf

1、研究背景：
　　原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種臨床中常見的以血小板(Platelet，PLT)減少為基本特征的獲得性免疫功能異常所導致的全身性、出血性疾病，臨床表現(xiàn)主要為皮膚及粘膜廣泛的出血點、瘀斑，齒齦出血，鼻出血等，血小板極低時可發(fā)生內臟出血、顱內出血等。其發(fā)病機制主要為自身免疫異常引發(fā)的巨核細胞成熟過程遭受阻滯和PLT被過分破壞，進而使PLT減少。近期研

2、究指出，ITP患者體內的基因組DNA存在異常的甲基化狀態(tài)，這一現(xiàn)象的提出為ITP的治療指明了新方向。地西他濱(decitabine，DAC)，特異的DNA甲基轉移酶抑制劑，它于低劑量時主要表達去甲基化作用，其主要適應癥為骨髓異常增生綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)。大量臨床試驗已經(jīng)證實，DAC可有效地升高MDS患者的血小板水平，而且產(chǎn)生的不良反應少，患者的生活質量得到明顯提高。最近在體外進行的實驗發(fā)現(xiàn)D

3、AC在低劑量時可刺激巨核細胞的成熟，并使血小板向外周血釋放增加。多項臨床及實驗室研究表明，DAC具有升高血小板的作用，且安全性較高。所以當現(xiàn)有一線、二線ITP治療方案無效或復發(fā)時，地西他濱可作為一種新的治療手段使ITP患者血小板升高，從而改善出血癥狀，提高ITP患者的生活質量。
　　目的：
　　研究低劑量地西他濱治療一線、二線治療無效或復發(fā)原發(fā)免疫性血小板減少癥的初始應答及安全性。
　　方法：
　　將滿足全部入組

4、標準同時不切合任一排除標準的ITP患者收治入研究組。給以入組患者低劑量地西他濱（劑量:3.5mg/m2 ivdrip qd，連續(xù)給藥3d）治療，4-6周作為單個治療周期，至少2個周期。治療和隨訪期間不可伴隨任何可能影響血小板數(shù)量的藥物治療，但如發(fā)生活動性出血，可給予血小板輸注治療。從初次治療算起前1個月按周進行隨訪，之后每2周進行隨訪直到第3個月，從第4月起每月進行一次隨訪，直至復發(fā)或研究結束。通過對低劑量DAC治療前后的外周血血小板水

5、平、全身出血情況以及乏力狀況進行比較，來評估藥物的有效性;通過檢測肝腎功能及是否出現(xiàn)不良反應，對藥物進行安全性評價。
　　結果
　　從2015年9月-2016年10月期間在山東大學齊魯醫(yī)院血液科共有14例患者納入研究，男性患者7例，女性患者7例，患者的中位年齡為30.5歲（19-76歲），中位ITP病史8個月（3-204月），治療前的中位（范圍）血小板計數(shù)為9.5×109/L(1-28×109/L)，治療前的中位出血評分1.

6、5分（0-3分）。低劑量DAC治療結束后，總初始有效率為50％，其中CR率21.4％，R率28.6％，中位起效時間為21天（4-70天），中位療效持續(xù)時間為18周（3-68周）。截止到研究結束，5例(35.7％)患者外周PLT水平超過50×109/L，其中3例(21.4％)患者的PLT超過100×109/L。14例患者中，3例患者進行2周期治療，有1例獲得R，2例NR;11例患者接受≥3周期（包括5周期）治療，6例獲得初始應答(CR/R

7、)，5例NR。大部分患者的出血癥狀及乏力感均獲得顯著緩解，尤其是獲得初始應答的患者?；颊叩哪挲g、性別、治療前PLT水平及治療周期數(shù)對療效無顯著影響。觀察期間共有2例(14.3％)患者發(fā)生不良反應，1例患者出現(xiàn)體溫升高、腹瀉，酌情給予相關治療后好轉，1例合并乙型病毒性肝炎攜帶的患者出現(xiàn)一過性轉氨酶異常升高，經(jīng)對癥治療后轉氨酶降至安全值。
　　結論：
　　低劑量地西他濱治療一線、二線方案治療無效或復發(fā)的ITP患者初始有效率較高，