腫瘤微環(huán)境中白細胞介素33調(diào)節(jié)髓系來源抑制性細胞聚集和功能的機制研究.pdf

1、腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性細胞是下調(diào)機體抗腫瘤免疫應答、介導腫瘤免疫逃逸的主要參與者，并且嚴重制約著臨床腫瘤免疫治療的療效。其中髓系來源抑制性細胞(Myeloid-Derived Suppressor Cells，MDSCs)作為近年來備受關(guān)注的一種免疫抑制性細胞亞群，廣泛存在于各種類型的腫瘤中，并在腫瘤微環(huán)境中大量聚集，并以多種機制負向調(diào)控機體的抗腫瘤免疫應答。然而MDSC在腫瘤微環(huán)境中異常聚集和獲得免疫抑制功能的調(diào)控機制至今未得到充分

2、闡明。
　　我們的研究表明，白細胞介素33(Interleukin33，IL-33)作為一種危險相關(guān)分子模式(Danger-Associated Molecular Pattern，DAMP)，在小鼠的腫瘤組織和乳腺癌患者的癌組織中有著高水平的表達和分泌，而血清中的IL-33只以極低水平存在。同時我們檢測到腫瘤浸潤的MDSC表面高表達IL-33受體ST2，提示其可能受到IL-33的調(diào)控。
　　接下來我們分析比較了ST2基因敲

3、除(KO)和野生型(WT)荷瘤小鼠各器官中MDSC的比例，發(fā)現(xiàn)IL-33/ST2信號的缺失顯著下調(diào)了MDSC在腫瘤微環(huán)境中的聚集，進一步研究發(fā)現(xiàn)IL-33能夠誘導MDSC自分泌GM-CSF，進而維持MDSC在腫瘤組織中的存活并且抑制其凋亡，從而增強了MDSC在腫瘤微環(huán)境中的聚集。同時，IL-33可顯著上調(diào)MDSC中發(fā)揮免疫抑制效應的關(guān)鍵分子——精氨酸酶1（arginase-1）的表達和酶活，進而促進了MDSC抑制T細胞增殖的能力。值得注

4、意的是，我們的結(jié)果表明，由于IL-33只高表達于腫瘤局部，因此受到IL-33調(diào)控的主要是腫瘤浸潤MDSC而非外周MDSC，這也在一定程度上揭示了腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)MDSC功能的機制。
　　我們進一步通過對小鼠MDSC的過繼回輸實驗發(fā)現(xiàn)，MDSC中IL-33/ST2信號途徑的缺失減弱了MDSC抑制抗腫瘤免疫應答、促進腫瘤生長的功能。最后我們檢測到NF-κB和ERK是IL-33調(diào)節(jié)MDSC功能的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子。本課題揭示了腫瘤微環(huán)境中IL