胰管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤：臨床特征與microRNA的差異表達.pdf

1、胰管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤(Intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMNs)是一類大體可見的胰腺外分泌部產(chǎn)粘液腫瘤，包括良性腺瘤到浸潤性癌的系列病變，主要為直徑常大于1cm，發(fā)生于主胰管或分支胰管導(dǎo)致胰管擴張的乳頭狀突起的上皮，少數(shù)為扁平狀上皮。其臨床特征為粘液分泌的增加，導(dǎo)致胰管擴張、乳頭開口增大、大量粘液從乳頭流出，當(dāng)然也有分泌少量粘液的不具有胰管擴張這一特征的情況。雖然IPMN已經(jīng)發(fā)現(xiàn)20

2、多年了但是其自然史仍未完全明確。由于IPMN病因不明、病程遷延、臨床表現(xiàn)多樣，及時診斷困難，內(nèi)鏡以及影像學(xué)發(fā)展為其診斷提供新的手段；由于IPMN屬于低度惡性腫瘤，良性病變手術(shù)治療效果好，惡性病變手術(shù)治療效果相對較差，術(shù)前良惡性與浸潤性判斷也是一個難題。IPMN以老年人多發(fā)，常伴全身合并癥不能手術(shù)治療或需要結(jié)合全身情況個性化判斷手術(shù)的風(fēng)險和胰腺手術(shù)后的生活質(zhì)量與保守治療導(dǎo)致惡變進展的風(fēng)險。作為參與生命重要進程的microRNA在IPMN發(fā)

3、生發(fā)展中可能起重要的作用，可能是研究其發(fā)生機制以及診斷治療的新方向。
　　 一、IPMN的臨床特征研究與長期隨訪
　　 背景：自從IPMN在1982年首次報道以來，發(fā)病率有增高的趨勢，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。IPMN的疾病譜比較廣，從良性到惡性，分類也多種多樣，根據(jù)胰管病變類型分為分支型、主胰管型、混合型；有根據(jù)形態(tài)學(xué)和MUC分為：胃型、腸型、膽胰型、嗜酸細胞型，其自然史尚不清楚，各種影像學(xué)檢查及內(nèi)鏡檢查的敏感性、特異性

4、也不明確。良性者手術(shù)治療預(yù)后好，惡性者預(yù)后相對較差。IPMN多發(fā)生于老年人常合并其他疾病，胰腺手術(shù)風(fēng)險大且對生存質(zhì)量有明顯影響，因此術(shù)前需要明確病灶的良惡性，以評估手術(shù)風(fēng)險與保守治療病灶惡變的風(fēng)險。但是對良惡性與浸潤性的判斷目前沒有明確的指標(biāo)。因此迫切需要對IPMN的臨床特征進行研究，為臨床診治提供科學(xué)依據(jù)。
　　 目的：收集IPMN的流行病學(xué)、病因、臨床表現(xiàn)、診斷以及治療數(shù)據(jù)，研究IPMN的診治現(xiàn)狀，明確術(shù)前惡性與浸潤性IPM

5、N的預(yù)測因子，以及手術(shù)治療的預(yù)后，指導(dǎo)IPMN的治療。
　　 方法：采用單中心回顧性研究方法，回顧性分析長海醫(yī)院1989年至2009年臨床診斷的IPMN的病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、內(nèi)鏡表現(xiàn)、病理特征以及隨訪，明確術(shù)前惡性與浸潤性IPMN的預(yù)測因子，以及手術(shù)治療的預(yù)后。
　　 結(jié)果：1993年至2008年問在長海醫(yī)院共行78例IPMN手術(shù)，組織學(xué)類型中，腺瘤23例、交界性14例、原位癌30例、浸潤性癌11例。單因素分析惡性預(yù)

6、測因子：黃疸、CA19-9＞37.0mmol/L、腫塊直徑＞30mm、邊界不清、壁節(jié)結(jié)、主胰管擴張；浸潤性預(yù)測因子：急性胰腺炎、體重下降、CEA＞6IU/L、CA19-9＞37.0mmol/L、邊界不清、壁節(jié)結(jié)。多因素分析提示只有CA19-9＞37是惡性IPMN的預(yù)測因子，目前尚沒有浸潤性的預(yù)測因子。術(shù)后生存曲線我們隨訪了78例，其中失訪14例，中位隨訪時間為34.6個月，(范圍0-202個月)，總共死亡10例，3例惡性非浸潤性IPMN

7、和7例惡性浸潤性IPMN，均死于該疾病。
　　 結(jié)論：良惡性IPMN手術(shù)治療后的預(yù)后存在明顯差異所以術(shù)前良惡性判斷很重要，而判斷良惡性的因素中黃疸和血CA19-9水平以及病灶的邊界、大小、壁節(jié)結(jié)和是否侵犯主胰管是重要征象。
　　 二、候選microRNA在IPMN的表達及其意義
　　 背景：IPMN是一種特殊類型的胰腺腫瘤，在遺傳學(xué)上與惡性程度高預(yù)后極差的常規(guī)胰腺導(dǎo)管腺癌有親緣關(guān)系。IPMN從良性腺瘤逐漸進展到惡

8、性以及浸潤性，呈低度惡性，在其癌變之前有機會發(fā)現(xiàn)并阻止其進展到預(yù)后較差的階段。mircoRNA為非編碼的小分子量RNA,一條microRNA調(diào)控多個基因的轉(zhuǎn)錄后表達，參與生命的重要進程。有報道認為miR-155和miR-21在非浸潤性IPMN中高表達是早期IPMN的標(biāo)志物。但是也有相反的報道認為miR-21、miR-221在IPMN中呈低表達。確定IPMN的特異表達的microRNA，為今后以之為靶點阻止病變進展提供可能。
　　

9、 目的：確定IPMN特異的microRNA，并確定其與病理類型等的關(guān)系。
　　 方法：采用Step-loop Realtime RT-PCR的方法檢測手術(shù)切除IPMN的石蠟標(biāo)本中的文獻報道的在IPMN中差異表達或在預(yù)后較好的胰腺癌中表達的microRNA。
　　 結(jié)果：在21個IPMN、9個NP、17PDAC石蠟標(biāo)本中用Step-loop RealtimeRT-PCR檢測之前的研究認為在胰腺癌中高表達的或者在預(yù)后較好的胰

10、腺癌中高表達的15條mircoRNA，結(jié)果顯示miR-100、miR-107、miR-452、miR-21、miR-221、miR-155、miR-187、miR-210、miR-223在正常胰腺與IPMN之間存在差異表達，均為高表達，在IPMN與正常胰腺組織間存在統(tǒng)計學(xué)差異.miR-178在IPMN與NP、CP、PDAC均存在差異可能是IPMN的特異性microRNA。
　　 結(jié)論：miR-178在IPMN與NP、CP、PDA

11、C均存在差異可能是IPMN的特異性microRNA可能為IPMN診斷與治療的靶點。
　　 小結(jié):
　　 IPMN的發(fā)病人數(shù)逐年上升，需要綜合運用影響與內(nèi)鏡診斷手段，治療以手術(shù)為主，但要根據(jù)病人具體情況提供個性化治療方案。良惡性IPMN手術(shù)治療后的預(yù)后存在明顯差異所以術(shù)前良惡性判斷很重要，而判斷良惡性的因素中黃疸和血CA19-9以及病灶的邊界、大小、壁節(jié)結(jié)和是否侵犯主胰管是重要征象。miR-178在IPMN與NP、CP、P