基于反應擴散模型的三維肺氣道分枝形態(tài)發(fā)生的機理研究.pdf

1、最近的生物研究結果表明，肺氣道發(fā)育過程中存在著極其豐富的分枝結構。從拓撲學的角度，肺氣道分枝可分為如下三類:域分枝，正交分枝以及平面分枝。這三種分枝模式在肺結構發(fā)育中依時間順序發(fā)生，各自扮演著不同的功能角色。首先，域分枝形成肺的支架結構;接下來，正交分枝填充肺的三維空間;最后，平面分枝形成肺的邊緣。為解釋肺氣道發(fā)育過程中的三種模式形成以及不同分枝模式間的切換機理，以Metzger為首的斯坦福大學研究小組，提出了“子程序/主控程序”的基因

2、論假設:生物體內(nèi)存在可以產(chǎn)生各種分枝現(xiàn)象的基因子程序，以及一個負責在正確時間地點調(diào)用正確子進程的主進程。然而，這些假設背后的機理卻從未被解釋。
　　形態(tài)發(fā)生問題不僅是人類認識生物體發(fā)育領域的重要課題，對生物組織工程、醫(yī)學等其他領域也具有極其重要的意義。為此，本文將肺氣道形態(tài)發(fā)生中觀測到的三種分枝模式從空間結構角度進行歸類。發(fā)現(xiàn)域分枝實際上是分枝發(fā)生在生長枝干側面的側分枝;正交分枝與平面分枝均屬于生長尖端一分為二的尖端分枝，唯一的區(qū)

3、別在于是否具有相鄰代分枝平面的90度旋轉現(xiàn)象。在此基礎上，本文利用數(shù)學建模及計算機數(shù)值仿真技術，通過一組高度抽象的低維度數(shù)學模型對肺氣道的尖端分枝和側分枝發(fā)生機理分別進行了探索。本文的主要研究內(nèi)容為:
　　首先，研究尖端分枝形成機理，得出了橫向的Turing不穩(wěn)定性產(chǎn)生尖端分枝的結論。從時間角度對尖端分枝的研究表明，處于生長尖端的形態(tài)素隨時間進行阻尼式周期性振蕩導致枝干的橫向變寬，而橫向變寬的枝干為生長尖端一分為二的現(xiàn)象提供了必要

4、條件。從空間角度對尖端分枝的研究表明，生長尖端一分為二的現(xiàn)象是由枝干橫向的Turing樣式不穩(wěn)定性所導致。作為驗證，將Turing不穩(wěn)定性產(chǎn)生模式的空間尺度的理論計算結果與尖端分枝所需橫向寬度的測量結果進行對比，結果一致，這進一步驗證了“橫向的Turing不穩(wěn)定性產(chǎn)生尖端分枝”的結論。
　　其次，研究側分枝形成機理，得到了主干生長方向（以后簡稱為縱向）的不穩(wěn)定性導致側分枝模式形成的結論。側分枝中，隨著領頭激活劑峰值的向前遷移，新的

5、激活劑峰值逐個被誘導并在枝干上形成空間周期性的分布。本文將這種激活劑峰值在枝干上形成空間周期性分布的不穩(wěn)定性，稱為縱向不穩(wěn)定性。接下來，枝干上周期性分布的激活劑峰值同時還受到兩側襯底的吸引。激活劑峰值受到兩側襯底的吸引而遷移生長出來后，每個遷移出來的激活劑峰值產(chǎn)生一個側分枝并充當該側分枝的領頭激活劑峰值。本文利用縱向不穩(wěn)定性解釋了具有空間周期性分布的側分枝的形成機理，該方法是與傳統(tǒng)“時間周期性振蕩到空間周期性”的理論完全不同的概念。進一

6、步結合產(chǎn)生尖端分枝的橫向不穩(wěn)定性，首次提出了基于縱向及橫向兩個方向不穩(wěn)定性分析各種分枝形態(tài)發(fā)生機理的研究方法。根據(jù)該研究方法，縱向不穩(wěn)定性產(chǎn)生側分枝;橫向不穩(wěn)定性產(chǎn)生尖端分枝;當兩個不穩(wěn)定性同時出現(xiàn)時，形成側分枝與尖端分枝的混合分枝模式。
　　最后，利用三維數(shù)值仿真解釋肺氣道形態(tài)發(fā)育的生理機制，并提供了一系列實際可行的生物實驗驗證及預測。本文研究結果表明，分枝模型描述的形態(tài)素間的相互作用機制，不僅足以產(chǎn)生肺氣道發(fā)育過程中的三種分枝

7、模式，并可通過關鍵參數(shù)的調(diào)整實現(xiàn)不同分枝模式間的切換。進一步，將數(shù)學模型中的形態(tài)素與真實生理發(fā)育過程中的生化分子相對應，解釋并成功預測了一系列生理實驗現(xiàn)象。最后，將數(shù)學模型的各個參數(shù)與實際小鼠肺發(fā)育的時空尺度對應，并計算各個形態(tài)素物理化學特性，計算結果與實際測量結果相一致。
　　因此，本文對肺氣道形態(tài)發(fā)生的研究不僅為“基因如何工作才可以產(chǎn)生各種分枝形態(tài)”提供了解釋，還給出了如何實現(xiàn)空間分枝模型間切換的機理以及一系列可行的生物預測。