變應致敏相關易感位點與中國人群特應性皮炎的關聯(lián)性研究.pdf

1、研究背景：特應性皮炎(Atopic dermatisis,AD)是一種常見的慢性炎癥性皮膚疾病,其臨床特征包括發(fā)病年齡小、易復發(fā),且常先后出現(xiàn)哮喘、過敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)、食物過敏及血清IgE增高等異位性疾病。本病病因和發(fā)病機制尚不清楚,國內外已完成的大量人群、家系及雙生子研究均表明遺傳素質是構成AD易感性的主要因素。近年國外有研究發(fā)現(xiàn)一些與哮喘、AR及過敏疾病的相關易感位點,而AD患者往往伴發(fā)哮喘、AR

2、等變應致敏性疾病,因此有必要研究變應致敏易感位點與AD的相關性。為發(fā)現(xiàn)AD等過敏素質易感人群、目標基因、風險評估、臨床診斷治療及新藥研發(fā)提供理論依據。
　　目的：本研究對選取曾經被報道與變應致敏相關的10個易感位點和2個國外報道的與AD相關易感位點在中國漢族人群中驗證。應用Sequenom基因分型平臺對其基因分型后,我們對臨床表型包括發(fā)病年齡、家族異位史、病情嚴重程度的SCORAD評分、伴發(fā)哮喘、伴發(fā)AR、血清總IgE水平等進行基

3、因型-臨床表型分析,尋找AD以及不同臨床表型的的風險位點和基因,為AD的發(fā)病機制和疾病預測打下理論基礎。
　　方法：1.選取國外報道與哮喘、AR等變應致敏性疾病相關的10個SNPs和與AD發(fā)病相關且未在中國漢族人群驗證的2個 SNPs。將以上兩部分篩選出來的位點在3013例AD患者和5483個正常對照中應用Sequenom基因分型平臺進行驗證,病例與對照組在種族和地域上達到匹配,然后對分型結果進行等位基因分布分析;2.我們對病例臨

4、床資料發(fā)病年齡、家族異位史、病情嚴重程度的SCORAD評分、伴發(fā)哮喘、伴發(fā)AR、血清總IgE水平等進行分層,對驗證結果采用PLINK1.07進行病例與對照及伴發(fā)表型與不伴發(fā)表型間的基因型-表型分析,探討每個位點及其等位基因與疾病臨床表型的關系,最終確定風險基因型。
　　結果：1.11個SNPs中發(fā)現(xiàn)三個SNP位點與AD在統(tǒng)計學上達到相關性,分別是日本報道與 AD相關基因 CYP24A1/PFDN4(20q13)位點 rs16999

5、165(P=0.0186;OR=0.922)、與哮喘、AR等變應致敏性疾病相關基因TSLP(5q22.1)SNP rs1837253(P=0.0352;OR=0.936)、曾報道與AD伴銀屑病和哮喘相關基因RAD50/IL13(5q31.1)rs2158177(P=0.0428;OR=1.09)。等位基因及基因型與表型分析表明rs1837253與AD臨床表型存在相關性,而另外兩個點無特殊有意義發(fā)現(xiàn)。
　　2.rs1837253等位

6、基因與AD的臨床表型相關:
　　(1)AD伴掌紋癥:伴掌紋癥與不伴掌紋癥間比較 P=0.003、伴掌紋癥與正常對照比較 P=4.50E-05、不伴掌紋癥與對照比較P=0.107;
　　(2)疾病嚴重程度:輕中度與重度間比較P=0.013、重度與正常對照比較P=9.62E-05、輕中度與對照比較P=0.202;
　　(3)AD伴AR:伴AR與不伴AR間比較P=0.001、伴AR與正常對照比較P=0.170、不伴AR與對照

7、比較P=0.035。
　　3.rs1837253基因型與表型的相關性分析。
　　(1)AD伴掌紋癥,rs1837253的CC基因型在 AD伴掌紋癥和AD不伴掌紋癥患者中的比較有統(tǒng)計學意義(PCC=2.92E-04,OR=0.56);
　　(2)疾病的嚴重程度,SNP rs1837253 CC基因型在重度患者與輕中度患者間比較達統(tǒng)計學顯著水平(PCC=0.01,OR=0.723)。
　　(3)AD伴AR,CC基因型

8、在AD伴AR與不伴AR間比較不具有顯著性(PCC=0.054,OR=0.854)。
　　結論：(1)變應致敏相關位點在 AD患者人群中驗證有陽性發(fā)現(xiàn),進一步證實特應性皮炎與其他特應性疾病發(fā)病存在共同機制;
　　(2)TSLP不僅與哮喘和AR發(fā)病相關,可能也是AD的易感基因,并且rs1837253與以下3個臨床表型相關:
　?、賠s1837253與AD伴發(fā)掌紋癥表型顯著相關,且確定CC基因型對該表型的發(fā)病具有一定的保護作