原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病Wnt通路相關(guān)因子水平和COX-2抑制劑干預(yù)后的變化.pdf

1、背景：原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病(primary hypertrophic osteoarthropathy，PHO)是一類罕見(jiàn)的遺傳性疾病，以杵狀指、皮膚增厚和長(zhǎng)骨骨膜增生為特征。目前發(fā)現(xiàn)2個(gè)基因和該病相關(guān):15-羥前列腺素脫氫酶基因(HPGD)突變導(dǎo)致PHO常染色隱性1型(PHOARl)，陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族2A1（SLCO2A1）突變導(dǎo)致PHO常染色體隱性2型(PHOAR2)，兩種基因突變均導(dǎo)致體內(nèi)前列腺素E2(prostaglandin

2、 E2，PGE2)代謝障礙，但兩種PHO亞型在臨床表現(xiàn)上有所差異。Wingless-type(Wnt)通路是骨代謝的重要通路，其抑制劑slcerostin和Dickkopf家族可能在PHO的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮作用。環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑可以降低PGE2水平，是針對(duì)性治療PHO的有效藥物之一，但目前缺乏對(duì)其療效和不良反應(yīng)的長(zhǎng)期隨訪以及系統(tǒng)性評(píng)估。
　　目的：
　　1、對(duì)本院就診的27例原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)

3、行分析總結(jié);
　　2、對(duì)兩種不同突變的原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病亞型進(jìn)行比較，分析其差異原因;
　　3、測(cè)定原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病患者體內(nèi)Wnt信號(hào)通路相關(guān)蛋白水平，探究Wnt通路在原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病發(fā)病機(jī)制中的作用;
　　4、觀察COX-2抑制劑對(duì)于原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病的治療效果及不良反應(yīng)。
　　對(duì)象和方法：
　　1、研究對(duì)象:北京協(xié)和醫(yī)院收治的27例原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病患者
　　2、研究方法:
　

4、　(1)對(duì)27例原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病患者進(jìn)行臨床特征總結(jié);
　　(2)基因突變分析:對(duì)患者的DNA樣品針對(duì)致病基因HPGD、SLCO2A1進(jìn)行PCR擴(kuò)增及測(cè)序，比較不同突變亞型患者的臨床特征;
　　(3)Wnt信號(hào)通路相關(guān)蛋白水平測(cè)定:對(duì)患者的血標(biāo)本通過(guò)ELISA進(jìn)行sclerostin、Dkk-1的檢測(cè)，比較其和正常對(duì)照的差異及治療前后的變化;
　　(4) COX-2抑制劑治療隨訪:對(duì)入組的原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病患者予

5、安康信60mg每日一次治療，觀察用藥0、1、3、6、12個(gè)月臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化以及不良事件發(fā)生。
　　結(jié)果：
　　1.總結(jié)27例原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病患者特征，主要臨床癥狀為杵狀指、皮膚增厚、骨膜增生三聯(lián)征，掌跖多汗、關(guān)節(jié)腫痛亦較為常見(jiàn)，主要并發(fā)癥包括腹瀉、貧血。生化方面，該病表現(xiàn)為炎性指標(biāo)增高，血清及尿PGE2增高。影像學(xué)方面，長(zhǎng)骨、指骨骨皮質(zhì)增厚及肢端骨溶解為典型特征。
　　2.本研究發(fā)現(xiàn)HPGD突變患者7例，SL

6、 CO2A1突變患者20例，其性別比、起病年齡、肢端骨溶解程度、血清及尿PGEM水平、并發(fā)癥均有所不同。
　　3.原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病患者sclerostin與正常人無(wú)顯著差異，但COX-2抑制劑治療后水平顯著增高;Dkk-1低于正常對(duì)照，在COX-2抑制劑治療后先降低、后升高。
　　4.選擇性COX-2抑制劑可以有效改善原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病的杵狀指、面部皮膚增厚、關(guān)節(jié)腫痛癥狀，降低其炎癥指標(biāo)及體內(nèi)PGE2水平，不良反應(yīng)少，

7、但停藥后可出現(xiàn)癥狀反復(fù)。
　　結(jié)論：
　　1、總結(jié)了國(guó)內(nèi)最大樣本原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病患者的臨床資料。
　　2、對(duì)兩種不同突變亞型的原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病進(jìn)行比較，提示其臨床及生化特征存在顯著差異，可能和兩種突變機(jī)制不同有關(guān)。
　　3、原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病患者Wnt信號(hào)通路相關(guān)蛋白水平異常，提示W(wǎng)nt通路和原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病發(fā)病機(jī)制相關(guān)。
　　4、選擇性COX-2抑制劑對(duì)于原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病治療效果明確。<