癥狀性子宮肌瘤子宮內(nèi)膜中MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2的表達(dá).pdf

1、目的：子宮肌瘤是女性生殖器官中最常見的良性腫瘤。近年來發(fā)病率呈上升趨勢，育齡期婦女占總發(fā)病率的1/3。臨床中發(fā)現(xiàn)約有40％的子宮肌瘤患者伴有不同程度子宮異常出血，并且子宮異常出血的情況與肌瘤大小、部位并無必然的關(guān)系，臨床上有一些患子宮肌瘤的年輕婦女因月經(jīng)量改變行子宮肌瘤挖除術(shù)，但術(shù)后仍不能解決月經(jīng)紊亂癥狀。因此推測這些子宮肌瘤伴異常子宮出血患者可能有子宮內(nèi)膜微環(huán)境的改變。子宮內(nèi)膜剝脫與修復(fù)受許多細(xì)胞因子及激素的平衡調(diào)節(jié)，如：生長因子、血

2、管活性物質(zhì)、性激素及其受體和細(xì)胞外基質(zhì)降解的酶類等?；|(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制物(MMPs/TIMPs)主要調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分的沉積和降解，廣泛的分布于子宮內(nèi)膜，表達(dá)具有時間性和空間性，與子宮內(nèi)膜周期性增生和剝脫相一致，參與月經(jīng)發(fā)生、內(nèi)膜重塑、內(nèi)膜血管修復(fù)等。其中MMP-2，-9屬明膠酶，能降解Ⅳ、V、Ⅶ、X型膠原、彈性蛋白、層粘連蛋白和纖維連接蛋白等。同時，MMP-9還可促進(jìn)血管基底膜的降解，導(dǎo)致血管通透性增加和血管壁完整性

3、喪失，并且釋放血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，與血管形成有關(guān)。TIMP-1、TIMP-2為MMPs的天然抑制因子，與MMP-9、MMP-2分別以1:1的比例形成MMPs-TIMPs復(fù)合物，阻斷MMPS與底物的結(jié)合，抑制MMPs酶原的激活和EMPs的活性，調(diào)節(jié)MMPs的表達(dá)。MMPs/TIMPs的平衡是維持ECM內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和完整的決定因素，是維持正常月經(jīng)的關(guān)鍵。本實驗通過對子宮肌瘤子宮內(nèi)膜中MMF-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2

4、進(jìn)行測定，來揭示癥狀性子宮肌瘤子宮內(nèi)膜微環(huán)境的變化，并為子宮肌瘤患者藥物治療提供可靠的理論依據(jù)。 方法：根據(jù)子宮肌瘤患者有無異常子宮出血癥狀分為A、B兩組，以C組(正常子宮內(nèi)膜)作對照，各組子宮內(nèi)膜再根據(jù)其病理類型(增生期、分泌期、單純性增生過長、復(fù)雜性增生過長)進(jìn)行組內(nèi)分組。A組(有癥狀)34例，其中子宮內(nèi)膜增生期12例，分泌期10例，單純性增生過長7例，復(fù)雜性增生過長5例。B組(無癥狀)21例，其中子宮內(nèi)膜增生期12例，分泌

5、期9例。C組(正常子宮內(nèi)膜)12例，其中子宮內(nèi)膜增生期6例，分泌期6例。采用免疫組化法測定各組子宮內(nèi)膜中MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2的表達(dá)水平。其結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞漿/細(xì)胞核有淡黃色、棕黃色或棕褐色顆粒沉著為陽性染色。計算機(jī)圖像分析技術(shù)定量分析。所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2結(jié)果均用X±S進(jìn)行描述，組內(nèi)及組間比較采用單因素方差分析。MMP-2、MMP

6、-9之間的相關(guān)性用Pearsoncorrelation分析。 結(jié)果：①MMP-2、MMP-9在子宮內(nèi)膜的表達(dá)：MMP-2、MMP-9主要表達(dá)在子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞胞質(zhì)，少量表達(dá)于間質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)，其中MMP-9在細(xì)胞近基底膜的邊緣部分顯色更深，也可在內(nèi)膜血管中的中性粒細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)。MMP-2、MMP-9在A組子宮內(nèi)膜增生期、分泌期的表達(dá)水平與B組、C組同型子宮內(nèi)膜比較，均無顯著性差異(P＞0.05，P＞0.05)；在A組子宮內(nèi)膜單純性增

7、生過長和復(fù)雜增生過長中表達(dá)水平明顯高于A、B、C三組增生期，差異有顯著性(P＜0.05；P＜0.01：P＜0.01)。B組子宮內(nèi)膜增生期、分泌期MMP-2、MMP-9表達(dá)水平與C組同型子宮內(nèi)膜比較無差異(P＞0.05)。A組、B組及C組子宮內(nèi)膜中MMP-9在分泌期表達(dá)水平均高于增生期，但差異無顯著性(P＞0.05)，MMP-2在增生期與分泌期表達(dá)水平無顯著性差異(P＞0.05)。②TIMP-1、TIMP-2在子宮內(nèi)膜的表達(dá)：TIMP-1

8、、TIMP-2主要定位于子宮內(nèi)膜腺上皮及部分間質(zhì)細(xì)胞胞漿。TIMP-1在A組子宮內(nèi)膜增生期、單純性增生過長、復(fù)雜性增生過長中表達(dá)水平高于B組、C組增生期子宮內(nèi)膜，但差異無顯著性(P＞0.05)；在B組、C組同型子宮內(nèi)膜比較無差異(P＞0.05)。TIMP-1在A組、B組、C組分泌期的表達(dá)水平較增生期增加，但差異均無顯著性(P＞0.05)。TIMP-2在A組內(nèi)子宮內(nèi)膜增生期、分泌期、單純性增生過長、復(fù)雜性增生過長中表達(dá)水平逐漸降低，但無顯

9、著性差異(P＞0.05)；在A組子宮內(nèi)膜增生過長低于B、C組增生期子宮內(nèi)膜，但差異無顯著性(P＞0.05)。增生期、分泌期子宮內(nèi)膜TIMP-2的表達(dá)水平在A、B、C三組之間無差異性(P＞0.05)。TIMP-2在B、C兩組表達(dá)水平是穩(wěn)定的，在增生期與分泌期無差異(P＞0.05)。③子宮內(nèi)膜中MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2比值：A組子宮內(nèi)膜單純增生過長和復(fù)雜增生過長MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2比值

10、明顯高于A、B、C三組子宮內(nèi)膜增生期，差異有顯著性(P＜0.01)；A組子宮內(nèi)膜增生期、分泌期MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2的比值與B組、C組同型子宮內(nèi)膜比較，均無顯著性差異(P＞0.05)，MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2比值在B、C兩組差異無顯著性(P＞0.05)。④A組子宮內(nèi)膜中MMP-2、MMP-9表達(dá)水平的相關(guān)性：MMP-2與MMP-9的表達(dá)水平在A組子宮內(nèi)膜增生期、分泌期、增生過長均呈正

11、相關(guān)(r=0.719，P＜0.01；r=0.595，P＜0.01；r=0.830，P＜0.01)。 結(jié)論：癥狀性子宮肌瘤患者子宮內(nèi)膜微環(huán)境均有不同程度的改變，特別是在單純增生過長和復(fù)雜增生過長的子宮內(nèi)膜中MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2的表達(dá)水平均有顯著的改變，變化的結(jié)果使MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2比值升高，是導(dǎo)致子宮肌瘤患者子宮異常出血的原因。這為其臨床上治療方法的選擇提供了可靠的理論