桃葉珊瑚苷和龍膽苦苷的熱性能與生物代謝研究.pdf

1、桃葉珊瑚苷和龍膽苦苷均是環(huán)烯醚萜苷類化合。桃葉珊瑚苷為傳統(tǒng)中藥杜仲、車前草、玄參等的天然活性成分，具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗白血病等活性，是潛在的抗腫瘤藥、抗生素類藥物。龍膽苦苷為龍膽科植物秦艽、龍膽、當(dāng)藥、獐牙菜等中藥的苦味成分，具有非常顯著的保肝、抗炎活性。本文從熱性能、藥代動力學(xué)性質(zhì)、藥物配伍、組織分布及生物轉(zhuǎn)化五方面對兩種化合物進(jìn)行了研究。 一、桃葉珊瑚苷和龍膽苦苷的熱性能研究桃葉珊瑚苷和龍膽苦苷均是不穩(wěn)定化合

2、物，性質(zhì)活潑，實(shí)驗(yàn)采用熱重和差示掃描量熱技術(shù)研究了多升溫速率下化合物在氮?dú)夥罩械臒崾е剡^程和熱動力學(xué)性質(zhì)，采用熱重一差示掃描量熱一紅外聯(lián)用技術(shù)和原位熱紅外分析方法測試了桃葉珊瑚苷和龍膽苦苷的非等溫?zé)崃呀夥磻?yīng)，通過對逸出氣體和殘留物的分析推導(dǎo)熱分解過程，結(jié)果表明不同類型環(huán)烯醚萜苷的分解規(guī)律和熱穩(wěn)定性不同。桃葉珊瑚苷有較低的熱穩(wěn)定性，其兩步熱分解的表觀活化能分別為125.，龍膽苦苷的兩步熱分解的表觀活化能分別為148.40 l 。實(shí)驗(yàn)從熱力

3、學(xué)的角度證實(shí)了桃葉珊瑚苷和龍膽苦苷的相對熱穩(wěn)定性。 二、龍膽苦苷與甘草酸配伍后的藥代動力學(xué)研究配伍理論是中藥基礎(chǔ)理論最重要的組成之一，實(shí)驗(yàn)建立了同時測定龍膽苦苷和甘草酸的HPLC方法，考察秦艽藥材與甘草藥材配伍前后、龍膽苦苷和甘草酸配伍前后龍膽苦苷的藥代動力學(xué)性質(zhì)的變化，血藥濃度.時間數(shù)據(jù)用DAS藥代動力學(xué)軟件分析，結(jié)果表明秦艽中的其他成分和甘草酸均可明顯影響龍膽苦苷的藥代動力學(xué)性質(zhì)，導(dǎo)致其吸收減少、分布增加、消除減慢；甘草中的

4、其他成分可促進(jìn)甘草酸的分布，增加其表觀分布容積，藥時曲線下面積減少，但龍膽苦苷對甘草酸無影響。 三、桃葉珊瑚苷的藥代動力學(xué)和組織分布研究實(shí)驗(yàn)建立了靈敏、簡單的測定大鼠血漿和組織器官中桃葉珊瑚苷的HPLC法，日內(nèi)測定誤差為0.22-4.18％，日間測定誤差為0.25-4.53％，平均方法回收率為94.35％，平均提取回收率為91.02％。血藥濃度.時間數(shù)據(jù)用DAS藥代動力學(xué)軟件分析，結(jié)果表明桃葉珊瑚苷靜脈給藥后在大鼠體內(nèi)分布迅速，

5、分布范圍較廣，藥物體內(nèi)過程符合二室模型，血中的tv20、Vd、CL和AUC分別為32.23min、0.13L·kg一、0.003 L,.min一·kg。和27620 min-mg.1，桃葉珊瑚苷在大鼠腎臟和肝臟中分布量大，其次為肺、脾、心、睪丸，這與原藥材杜仲的歸經(jīng)理論相符。 四、桃葉珊瑚苷和龍膽苦苷的胃代謝研究采用人工胃液溫孵法研究桃葉珊瑚苷與龍膽苦苷的胃代謝情況，考察了溫孵時間和原形藥物濃度與藥物代謝轉(zhuǎn)化的關(guān)系，確認(rèn)代謝產(chǎn)物

6、。結(jié)果表明桃葉珊瑚苷在人工胃液中可迅速發(fā)生苷鍵水解反應(yīng)，0.5h后即可檢測到桃葉珊瑚苷元，在0.5～5mg.mL-1，濃度范圍內(nèi)呈劑量依賴關(guān)系，生成的苷元不穩(wěn)定容易發(fā)生氧化聚合。龍膽苦苷在人工胃液環(huán)境下比較穩(wěn)定，溫孵5h未檢測到變化。提示桃葉珊瑚苷口服后在胃中可能轉(zhuǎn)化成活性形式--桃葉珊瑚苷苷元而被吸收入血，說明杜仲、玄參、車前草等含有桃葉珊瑚苷的藥材口服給藥是有效和科學(xué)的給藥方式；提示龍膽苦苷口服后在體內(nèi)的代謝主要發(fā)生在腸道部位。

7、 五、桃葉珊瑚苷和龍膽苦苷的肝代謝研究用肝微粒體體外溫孵法研究桃葉珊瑚苷和龍膽苦苷的肝代謝情況，經(jīng)HPIC和TLSC檢測，溫孵4h后兩化合物的量均無明顯變化，提示這兩化合物在大鼠肝循環(huán)中不代謝。給大鼠分別靜脈注射桃葉珊瑚苷和龍膽苦苷，誘導(dǎo)3天后，以差速離心法制備肝微粒體，用CO還原示差法測定微粒體中P450酶的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)組大鼠肝微粒體中P450酶的活性均高于鹽水對照組。同時整體動物實(shí)驗(yàn)表明桃葉珊瑚苷和龍膽苦苷對閾上劑量的戊巴比