Buckley-James模型在生存分析中的適用性研究.pdf

1、本文研究目的：初步探討B(tài)J模型在實(shí)際應(yīng)用時(shí)應(yīng)該滿足什么樣的條件，以及如何來判斷這些條件是否滿足，為BJ模型在臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐中的應(yīng)用提供指導(dǎo)。 研究材料與方法： 1、計(jì)算機(jī)隨機(jī)模擬方法：首先利用該方法研究不同刪失時(shí)間分布、自變量類型和不同刪失比例對(duì)BJ模型參數(shù)估計(jì)的影響。以偏差(bias)和相對(duì)誤差作評(píng)價(jià)指標(biāo)，并假定如果相對(duì)誤差大于25％，則認(rèn)為參數(shù)估計(jì)的偏倚是不能忽略的。接著利用該方法模擬當(dāng)線性假定和方差齊性假定不滿足時(shí)，

2、不同刪失比例下，BJ模型擬合的結(jié)果。為了比較，分別擬合線性和非線性BJ模型，以兩者殘差均值的差值作評(píng)價(jià)線性假定不滿足時(shí)的指標(biāo)。另外，以偏差(bias)、方差(variance)和誤差均方根(rmse)作為評(píng)價(jià)方差不齊性假定不滿足的指標(biāo)。并模擬在線性假定不滿足時(shí)用樣條函數(shù)來檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該假定不滿足的百分率。 2、抽樣試驗(yàn)(實(shí)際例子為母體)：以兩個(gè)實(shí)際例子為“母體”，進(jìn)行等概率抽樣，利用診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)思想，研究不同樣本量時(shí)，篩選出危險(xiǎn)

3、因素的情況。母體一是關(guān)于612例海洛因復(fù)吸危險(xiǎn)因素的研究，復(fù)吸率為80％，認(rèn)為該例子樣本量較大，適合作“母體”。母體二是關(guān)于137肺癌患者危險(xiǎn)因素的研究，該例子患者的死亡率為93％，刪失比例非常小，也認(rèn)為適合作“母體”。以“母體”的篩選危險(xiǎn)因素的結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，不同樣本量為待評(píng)價(jià)的“試驗(yàn)”，以危險(xiǎn)因素的檢出率、Youden指數(shù)和Kappa指數(shù)三個(gè)指標(biāo)相結(jié)合作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)其中一個(gè)指標(biāo)小于既定的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)(即分別為50％、0.5、0.4)

4、，結(jié)合經(jīng)濟(jì)便利的原則，認(rèn)為此時(shí)的樣本量為確定適宜的臨界樣本量。 3、實(shí)例分析：以兩個(gè)比較典型的違反PH假定的例子即：90例胃癌病人和137例骨髓移植病人生存數(shù)據(jù)說明BJ模型在Cox模型不再適用時(shí)的應(yīng)用情況。同時(shí)，在滿足一定的條件下，利用上述兩個(gè)“母體”數(shù)據(jù)說明BJ模型的實(shí)際應(yīng)用問題，如危險(xiǎn)因素的篩選、生存時(shí)間的預(yù)測。 研究結(jié)果：發(fā)現(xiàn)在連續(xù)性自變量時(shí)不同的刪失比例和不同刪失分布下相對(duì)誤差均小于25％，不同分布沒有顯著區(qū)別，

5、而且相對(duì)誤差隨著刪失比例的增大變化趨勢不明顯。而在分類自變量時(shí)，出現(xiàn)相對(duì)誤差大于25％的情況。 本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)不滿足線性假定時(shí)，BJ參數(shù)估計(jì)是有偏性的，隨著刪失比例的增大，兩個(gè)模型得出的殘差期望差值也是逐漸增大的。同時(shí)，當(dāng)不滿足方差齊性的假定時(shí)，發(fā)現(xiàn)隨著方差、方差變異程度及刪失比例的增大，偏倚也逐漸增大。利用樣條函數(shù)檢驗(yàn)線形假定不滿足時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)刪失比例大于50％時(shí)，檢驗(yàn)的正確率為80％左右。 通過兩個(gè)實(shí)際例子的抽樣研究發(fā)現(xiàn)

6、，隨著樣本量的減小，危險(xiǎn)因素的檢出率也逐漸減小，Youden指數(shù)和Kappa指數(shù)也是逐漸減小的。 當(dāng)BJ模型應(yīng)用于違反PH假定的例子時(shí)，擬合BJ模型可以得出與實(shí)際情況相符合的結(jié)論。 當(dāng)滿足給定條件時(shí)，用BJ模型篩選危險(xiǎn)因素的結(jié)果和這兩個(gè)例子分別用Cox模型和指數(shù)模型篩選的結(jié)果基本一致。通過Kaplan-Meier法作生存曲線，發(fā)現(xiàn)用BJ模型預(yù)測的生存時(shí)間與用實(shí)際生存時(shí)間作出來的生存曲線基本一致，兩者經(jīng)log-rank檢驗(yàn)

7、，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 討論與研究結(jié)論： 通過模擬運(yùn)算，對(duì)BJ模型的中參數(shù)估計(jì)的準(zhǔn)確性進(jìn)行了驗(yàn)證。表明了連續(xù)性自變量對(duì)BJ估計(jì)值的影響可以忽略，而當(dāng)自變量為分類變量時(shí)，BJ估計(jì)值的偏倚是比較大的。提示實(shí)際應(yīng)用時(shí)，尤其是在單個(gè)自變的情形下，要謹(jǐn)慎考慮分類自變量估計(jì)值的準(zhǔn)確性，此時(shí)可以考慮用bootstrap法去估計(jì)參數(shù)值并得到可信區(qū)間。 在國內(nèi)外統(tǒng)計(jì)工作者證明了BJ模型在滿足線性假定、方差齊性條件下擬合較準(zhǔn)確。本研究

8、通過模擬運(yùn)算，從反面進(jìn)一步表明當(dāng)不滿足線性、方差齊性時(shí)，如果仍然使用BJ模型將會(huì)導(dǎo)致參數(shù)估計(jì)的偏性，且偏性大小與刪失比例和方差不齊的程度呈正相關(guān)。建議利用修正殘差圖法和樣條函數(shù)法相結(jié)合來判定上述兩個(gè)條件是否滿足，同時(shí)，為了減少發(fā)生方差不齊的可能性，根據(jù)生存時(shí)間的分布特點(diǎn)，建議通常情況下對(duì)生存時(shí)間取對(duì)數(shù)后進(jìn)行BJ模型擬合。 在擬合BJ模型時(shí)，和傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)要求一致，要求每個(gè)自變量要有10～15個(gè)感興趣的陽性結(jié)局事件。 由于BJ

9、模型對(duì)生存時(shí)間分布不作任何要求，也不必滿足Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型要求的比例風(fēng)險(xiǎn)即PH假定。因此，可以認(rèn)為BJ模型不失為Cox回歸模型的有力補(bǔ)充。 當(dāng)滿足給定條件時(shí)BJ模型不論生存時(shí)間的分布如何，其篩選出來的危險(xiǎn)因素與其他回歸模型篩選結(jié)果具有良好的一致性。同時(shí)說明BJ模型可以有效的對(duì)生存時(shí)間進(jìn)行預(yù)測而不需要計(jì)算基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)。因此，BJ模型可以應(yīng)用解決臨床醫(yī)學(xué)中的實(shí)際問題，而且結(jié)果容易理解。 最后，本研究也給出了相應(yīng)的S-Plu