一些含氮雜環(huán)類化合物的設(shè)計、合成及其生物活性研究.pdf

1、本論文在傳統(tǒng)藥物化學(xué)設(shè)計理論以及現(xiàn)代有機合成技術(shù)的基礎(chǔ)上,綜合運用基于靶點以及結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計手段,設(shè)計、合成了一些含氮雜環(huán)類化合物,并分別對它們的抗腫瘤以及抗糖尿病的生物活性進行了研究探討。
　　論文的第一部分是關(guān)于嘧啶/吲唑萘甲酰胺類 VEGFR-2抑制劑的設(shè)計、合成及生物活性研究。
　　血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是刺激新血管生成的重要因子之一,VEGF信號通路對于腫瘤血管新生具有關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用。因而可以通過抑制 VE

2、GF的主要受體VEGFR-2來抑制腫瘤的生長。
　　課題組前期的工作研究中發(fā)現(xiàn)了一類萘甲酰胺類小分子對VEGFR-2具有較好的抑制活性,其中以苯胺嘧啶萘酰胺為母核的化合物 DW10051和 DW10111以及以吲唑萘酰胺為母核的化合物DW10066對VEGFR-2的IC50小于2 nM。以這些化合物為先導(dǎo),進行結(jié)構(gòu)改造,以期獲得活性更好的化合物。合成的31個衍生物中,大部分衍生物對VEGFR-2的IC50都小于10 nM,其中化合

3、物1-B-3以及1-C-1對VEGFR-2的IC50小于1 nM。
　　論文的第二部分是關(guān)于氮雜吲哚類葡萄糖激酶激動劑的設(shè)計、合成及生物活性研究。
　　葡萄糖激酶(GK)是糖代謝途徑中的關(guān)鍵酶,促進葡萄糖代謝和胰島素分泌,有效控制體內(nèi)的血糖平衡。葡萄糖激酶已成為治療2型糖尿病的一個重要靶標(biāo)。葡萄糖激酶激動劑(GKAs)作用于葡萄糖激酶的變構(gòu)位點,提高激酶的生物活性,從而達到調(diào)控血糖的作用。
　　通過對葡萄糖激酶上激動劑

4、的結(jié)合口袋以及目前報道的葡萄糖激酶激動劑的結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn):這些小分子激動劑都具有1個核心結(jié)構(gòu)以及3個分支。2個疏水側(cè)鏈鑲嵌到葡萄糖激酶的疏水空腔中,1個含氮雜環(huán)類結(jié)構(gòu),同時作為氫鍵的給體和受體與Arg63形成氫鍵作用,構(gòu)成產(chǎn)生GK活性的主體部分。基于以上發(fā)現(xiàn),我們設(shè)計并合成了一系列以吡啶環(huán)為核心,以7-氮雜吲哚環(huán)為活性片段的小分子葡萄糖激酶激動劑。測試了所合成的這16個化合物在分子水平上的葡萄糖激酶活性,實驗結(jié)果表明,有11個化合物具有