四價(jià)鉑抗癌前藥及其模型配合物的還原反應(yīng)動(dòng)力學(xué)及機(jī)理的研究.pdf

1、具有抗癌活性的四價(jià)鉑配合物具有取代惰性、毒副作用小以及與順鉑沒(méi)有交叉耐藥性等優(yōu)點(diǎn),可能成為新一代鉑類抗癌藥。由于四價(jià)鉑配合物發(fā)揮抗癌作用時(shí)首先被還原為二價(jià)鉑配合物,再與DNA作用,因此四價(jià)鉑抗癌藥也被認(rèn)為是前藥。
　　研究了硫氧還蛋白系統(tǒng)活性位點(diǎn)的模型化合物3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇與順鉑前藥cis-[Pt(NH3)2Cl4]及模型化合物trans-[PtCl2(CN)4]2-的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)及反應(yīng)機(jī)理。在25 oC,離子強(qiáng)度為

2、1.0 M的溶液中,測(cè)定了3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇的pKa值分別為:8.7±0.2和9.6±0.2。在廣泛的pH值范圍內(nèi),利用停止-流動(dòng)光譜儀研究了3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇與cis-[Pt(NH3)2Cl4]和trans-[PtCl2(CN)4]2-反應(yīng)的動(dòng)力學(xué),建立了總包二級(jí)反應(yīng)速率方程:-d[Pt(IV)]/dt= k′[Pt(IV)][dithiol]。當(dāng)反應(yīng)體系的pH從3增加到9時(shí),二級(jí)反應(yīng)速率常數(shù)k′增大4-5

3、個(gè)數(shù)量級(jí)。3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇被氧化為分子內(nèi)二硫鍵化合物,與氧化型的硫氧還蛋白相同。并求出了速控步的速率常數(shù)。
　　研究了硫普羅寧、卡托普利、N-乙酰半胱氨酸三種藥物還原順鉑前藥cis-[Pt(NH3)2Cl4]及模型化合物 trans-[PtCl2(CN)4]2-的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)及反應(yīng)機(jī)理。通過(guò)停止-流動(dòng)光譜儀研究了這些氧化還原反應(yīng)體系的時(shí)間分辨光譜,并建立了總包二級(jí)反應(yīng)速率方程:-d[Pt(IV]/dt=k′[RSH]

4、[Pt(IV)],k′為二級(jí)反應(yīng)速率常數(shù)。提出了這三種藥物的不同解離形式的化合物分別還原四價(jià)鉑配合物的平行反應(yīng)機(jī)理。
　　研究了硒代蛋氨酸還原四價(jià)鉑抗癌藥模型化合物 trans-[PtCl2(CN)4]2-,trans-[PtBr2(CN)4]2-的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和機(jī)理。反應(yīng)對(duì)兩種四價(jià)鉑配合物trans-[Pt(CN)4Cl22-]和trans-[Pt(CN)4Br22-]都是一級(jí)反應(yīng),對(duì)硒代蛋氨酸也是一級(jí)反應(yīng),總包二級(jí)速率方程為:-