尼美舒利溫度敏感凝膠的制備與評(píng)價(jià).pdf

1、目的:直腸藥物傳遞作為最重要的給藥途徑之一,是近年來(lái)研究較多領(lǐng)域。尼美舒利(Nimesulide,NIM)為新型高選擇性COX-2抑制劑,經(jīng)口服、直腸或局部給藥,具有很好的解熱、鎮(zhèn)痛抗炎效果。但藥動(dòng)學(xué)研究和臨床應(yīng)用效果顯示,現(xiàn)有制劑(如傳統(tǒng)栓劑或灌腸劑等)都或多或少存水溶性差、給藥不便、生物利用度波動(dòng)較大等一系列問(wèn)題,不利于迅速起效,發(fā)揮其良好的解熱、鎮(zhèn)痛作用。因此,有必要研究一種新型的直腸給藥制劑,從而在一定程度上克服現(xiàn)有制劑的不足。

2、
　　 環(huán)境敏感凝膠是指以溶液狀態(tài)給藥后,迅速在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變,形成非化學(xué)交聯(lián)的半固體制劑。該傳遞系統(tǒng)完美地融合了溶液劑與凝膠制劑的優(yōu)點(diǎn),尤其適合用作腔道給藥的載體。其中尤以“感知”外界環(huán)境溫度變化,自身性質(zhì)發(fā)生明顯改變的溫度敏感水凝膠(溫敏凝膠)的研究最為廣泛。因而,本課題以NIM為模型藥物,對(duì)直腸用溫敏凝膠進(jìn)行研究,并制備具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的溫敏凝膠,研討凝膠中藥物的釋放規(guī)律,并對(duì)該凝膠家兔直腸應(yīng)用后的藥動(dòng)學(xué)以及生物利用

3、度進(jìn)行研究。以期為難溶性藥物的類似研究提供參考。
　　 方法:對(duì)NIM的相關(guān)性質(zhì)進(jìn)行了研究。應(yīng)用經(jīng)典搖瓶法,考察NIM在不同pH值磷酸鹽緩沖液中的溶解度以及在正辛醇-緩沖液中的表觀油水分配系數(shù)。
　　 在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,確定以泊洛沙姆407(Poloxamer,P407)為主要凝膠基質(zhì),以膠凝溫度和體外溶出為指標(biāo)對(duì)處方進(jìn)行了篩選。
　　 采用“冷法”制備空白及含藥凝膠,以“攪拌子法”測(cè)定不同處方溫敏凝膠的膠凝溫

4、度。采用透析袋-漿法,以NIM原料藥粉為對(duì)照,以硼酸鹽緩沖液(pH=9.18)500mL為介質(zhì),溫度為37±1℃,攪拌速度100rpm,在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)內(nèi)取樣。建立紫外分光光度法,測(cè)定并計(jì)算藥物的體外累計(jì)釋藥百分率,繪制累計(jì)釋藥百分率時(shí)間曲線。將數(shù)據(jù)用Zero、First、Higuchi、Peppas方程進(jìn)行擬合,對(duì)藥物的釋放機(jī)理進(jìn)行研究。
　　 家兔直腸給藥在體滯留實(shí)驗(yàn):將6只家兔隨機(jī)分成2組,選擇兩個(gè)膠凝溫度適宜、體外釋藥最快

5、且能形成均勻凝膠溶液的處方(處方A:P407-HPMC-PEG400(18:0.5:10)、處方B:P407-Alginate-PEG4000(18:0.5:1.2))。分別按20mg·kg-1劑量,以2.5mL塑料注射器經(jīng)肛門(mén)給藥,給藥深度為距肛門(mén)約4cm,給藥后停留約30s,觀察給藥后的泄漏情況。
　　 穩(wěn)定性試驗(yàn):將最佳處方的NIM溫敏凝膠裝入西林瓶后密封,分別進(jìn)行強(qiáng)光照射、室溫避光長(zhǎng)期放置實(shí)驗(yàn),觀察凝膠外觀并測(cè)定含量,考

6、察NIM溫敏凝膠的穩(wěn)定性。
　　 體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn):將6只家兔隨機(jī)分成2組,分別按20mg·kg-1劑量給予普通NIM栓劑(對(duì)照組)和NIM溫敏凝膠(實(shí)驗(yàn)組)。兩種制劑給藥后,于規(guī)定時(shí)間耳緣靜脈取血1mL,用建立的高效液相色譜法測(cè)定不同時(shí)間的兔血清中NIM的濃度,并用3p97藥動(dòng)學(xué)程序軟件處理,計(jì)算并比較藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
　　 結(jié)果:NIM在磷酸鹽緩沖液中的溶解度隨pH的增加而逐漸增加,當(dāng)pH>10時(shí)迅速增加,但也僅為1.49

7、1mg·mL-1(pH=10,37℃)；表觀油水分配系數(shù)則隨pH的增加而減小。LogPapp在pH=pKa和7.4時(shí)分別為2.25和1.64。
　　 以膠凝溫度和體外釋放為指標(biāo)對(duì)處方進(jìn)行篩選,并結(jié)合家兔直腸給藥在體滯留實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,得出NIM溫敏凝膠的最佳處方為:P407-Alginate-PEG4000(18:0.5:1.2)。在該處方下,制劑的膠凝溫度約為35℃。體外釋放結(jié)果表明,溫敏凝膠每個(gè)取樣點(diǎn)的釋放量均明顯高于對(duì)照組

8、,8h藥物累計(jì)釋放由55％增至91％,說(shuō)明所制備的溫敏凝膠對(duì)NIM具有明顯的促釋作用。釋放模型擬合符合Peppas模型,釋藥機(jī)制為溶蝕和擴(kuò)散相結(jié)合的不規(guī)則釋放(模型參數(shù)n=0.6365)。
　　 家兔直腸給藥在體滯留實(shí)驗(yàn):處方A的3只家兔均出現(xiàn)泄漏,相反,處方B則未出現(xiàn)泄漏。
　　 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn):強(qiáng)光照射試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),凝膠在強(qiáng)光4500±200Lx下,外觀、含量均無(wú)顯著性變化；在室溫避光放置下,外觀、含量均無(wú)顯著性變化。<

9、br>　　 體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明,與對(duì)照組相比,tmax縮短、Cmax增加64.65％(分別為180min,26.188μg·mL-1和240min,19.398μg·mL-1)。實(shí)驗(yàn)組的NIM吸收速率明顯加快,t檢驗(yàn)表明,前240min各取樣點(diǎn)的Cmax均存在顯著性差異(P<0.02)。
　　 用藥動(dòng)學(xué)軟件3p97進(jìn)行數(shù)據(jù)處理后發(fā)現(xiàn),兩種NIM制劑在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)模型均符合二室模型,并以一級(jí)速率消除,權(quán)重為1/C/C。吸

10、收半衰期(t1/2(a))縮短(由135.40min減少至31.42min),而平均保留時(shí)間(MRT)(分別為484.82min和500.46min)和消除半衰期(t1/2β)(分別為231.05min和262.35min)則無(wú)差別；血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0→t提高24.07％(分別為13293.65μg·min/mL和16493.88μg·min/mL)；對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的表觀分布溶積(V(c))及清除率(CL(s))均無(wú)顯著性