馬來酰亞胺連接子的合成及其在核酸給藥體系中的應用.pdf

1、RNA干擾(RNA interference，RNAi)是指細胞水平上由雙鏈RNA誘發(fā)的基因沉默現(xiàn)象，其機制是通過阻礙特定基因的翻譯或轉(zhuǎn)錄來抑制基因表達。當細胞中導入與內(nèi)源性mRNA編碼區(qū)同源的雙鏈RNA時，該mRNA發(fā)生降解而導致基因沉默。
　　 雖然RNA干擾現(xiàn)象從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在才短短十余年，但因為其在基因沉默方面具有沉默效率高和操作簡單等優(yōu)點，已經(jīng)成為基因功能研究的重要工具。并且由于這些優(yōu)點以及其獨特的作用機制，RNA干擾技術

2、已經(jīng)成為研究細胞信號傳導通路與基因治療的新手段。盡管RNA干擾技術的發(fā)現(xiàn)令人興奮，但是在將RNA干擾真正應用于臨床治療之前還有許多困難必須克服，其中包括脫靶效應，免疫反應，在血漿和血清中的穩(wěn)定性以及給藥途徑等。為了解決這些問題，對于RNA delivery system的設計逐漸成為研究重點。我們利用快速定量的巰基邁克爾加成反應，設計了一系列可以用于修飾的雙端馬來酰亞胺linker，利用此類linker與巰基邁克爾加成的快速定量特性，可

3、以廣泛應用于RNA的修飾。并且由于反應的普遍適用性，這種linker還可以繼而用于各種含有巰基的生物大分子的交聯(lián)。通過雙端取代基的靈活控制可以使linker在與不同巰基分子的交聯(lián)過程中利用其動力學差異產(chǎn)生區(qū)域選擇性。
　　 在生物交聯(lián)的反應中，氨基和巰基的交聯(lián)反應應用同樣的廣泛。這兩種基團大量純在于多肽，蛋白等生物大分子中，且可以通過固相合成方便的引入核酸末端。設計一種可以普適性地連接含巰基和氨基生物大分子的linker對于si