嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑類衍生物的合成及其抗腫瘤活性評(píng)價(jià).pdf

1、癸?！痢u基乙磺酸鈉、十二酰—α—羥基乙磺酸鈉及1H苯并咪唑—2-氨基甲酸酯和[5-(丙硫基)-1H苯并咪唑—2-基]氨基甲酸酯這兩類化合物的抗腫瘤活性近幾年均有文獻(xiàn)報(bào)道[14-31][35-49]，其抗腫瘤的藥理作用的研究也受到了藥物研究者的重視。前兩種具有增強(qiáng)免疫的潛在作用，能調(diào)整癌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，起到抗腫瘤作用[14-16][18-19]。苯并咪唑化合物廣泛應(yīng)用于人類醫(yī)學(xué)與獸醫(yī)學(xué)，九十年代后，隨著發(fā)現(xiàn)其作為一種抗增殖因子，苯

2、并咪唑氨基甲酸酯類的抗腫瘤研究也逐漸引起研究者的重視。初步認(rèn)為其抗腫瘤作用的機(jī)理歸結(jié)于抗微管作用且能在細(xì)胞周期中期通過(guò)干擾有絲分裂阻斷細(xì)胞分化甚至能夠降低VEGF水平，體外能減少VEGF分泌，能降低VEGF mRNA的表達(dá)。 苯并咪唑類衍生物的生殖毒性等副作用也提示該類分子結(jié)構(gòu)可作為抗腫瘤先導(dǎo)化合物。但這類衍生物較低生物利用度則要求對(duì)其進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)修飾，本論文設(shè)計(jì)的這一系列化合物與其結(jié)構(gòu)類似，在上述基礎(chǔ)上構(gòu)建出一類具有氮雜環(huán)新的

3、三環(huán)類化合物。新的化合物增加了含有氮原子的雜環(huán)，這類堿性官能團(tuán)的最大效應(yīng)是能提高溶解度，期望其在藥物—蛋白質(zhì)的相互作用中比原有藥品親和力與特異性有所改觀。因?yàn)楣秕！痢u基乙磺酸鈉、十二?！痢u基乙磺酸鈉屬于長(zhǎng)碳鏈，環(huán)合后所成的嘧啶環(huán)側(cè)鏈的長(zhǎng)碳鏈烴基能夠改進(jìn)藥物分子的疏水性以及與特異性目標(biāo)受體的親和力?？紤]到改變嘧啶環(huán)側(cè)鏈的取代基團(tuán)，引入苯基等不飽和的芳香官能團(tuán)，期望不飽和官能團(tuán)由于誘導(dǎo)效應(yīng)，進(jìn)而由于多重鍵周圍存在著π電子云，產(chǎn)生直接

4、的受體相互作用。同時(shí)改進(jìn)藥物在體內(nèi)吸收過(guò)程等藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。利用已有β—二羰基結(jié)構(gòu)或是在原有單羰基化合物的基礎(chǔ)上合成出具備β—二羰基結(jié)構(gòu)的化合物與苯并咪唑氨基甲酸酯水解后的苯并咪唑胺結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行縮合，構(gòu)建成新的三環(huán)化合物—嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑雜環(huán)，合成出一系列嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑類衍生物。考察其潛在的活性，并通過(guò)體外抗腫瘤活性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)與篩選，為進(jìn)一步研究該類抗腫瘤化合物奠定了基礎(chǔ)。 第一部分嘧啶并[1

5、，2-a]苯并咪唑類衍生物合成Scheme1嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑類衍生物合成方法 利用三種苯并咪唑胺(5-(丙硫基)-1H—苯并咪唑—2-胺，5-(丙基磺?；?-1H—苯并咪唑—2-胺，1H—苯并瞇唑—2-胺)和四種β—二羰基化合物在乙酸的作用下加熱回流反應(yīng)，經(jīng)過(guò)柱層析得到12個(gè)化合物，均未見(jiàn)報(bào)道，所有的目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)都經(jīng)過(guò)IR、MS、1H—NMR確證。 第二部分嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑類衍生物抗腫瘤活性評(píng)

6、價(jià) 用MTT法檢測(cè)所合成系列化合物對(duì)10種人癌細(xì)胞的增殖抑制作用，分別為白血病細(xì)胞(K562)、白血病耐藥細(xì)胞(HL60)、人肝癌細(xì)胞(Hep3B)、肝癌細(xì)胞(HepG2)、人宮頸癌細(xì)胞(Hela)、大腸癌細(xì)胞(SW620)、人肺腺癌細(xì)胞(GLC—82)、人鼻咽癌細(xì)胞(CNE2)、人肝癌細(xì)胞(BEL7402)、人乳腺癌細(xì)胞(MDA453)，以半數(shù)抑制濃度(IC50)為指標(biāo)進(jìn)行抗腫瘤評(píng)價(jià)。每種腫瘤細(xì)胞作用較明顯的化合物如圖：