嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑類衍生物的合成及其抗腫瘤活性評價.pdf

1、癸?！痢u基乙磺酸鈉、十二酰—α—羥基乙磺酸鈉及1H苯并咪唑—2-氨基甲酸酯和[5-(丙硫基)-1H苯并咪唑—2-基]氨基甲酸酯這兩類化合物的抗腫瘤活性近幾年均有文獻報道[14-31][35-49]，其抗腫瘤的藥理作用的研究也受到了藥物研究者的重視。前兩種具有增強免疫的潛在作用，能調(diào)整癌細胞內(nèi)cAMP水平，起到抗腫瘤作用[14-16][18-19]。苯并咪唑化合物廣泛應用于人類醫(yī)學與獸醫(yī)學，九十年代后，隨著發(fā)現(xiàn)其作為一種抗增殖因子，苯

2、并咪唑氨基甲酸酯類的抗腫瘤研究也逐漸引起研究者的重視。初步認為其抗腫瘤作用的機理歸結于抗微管作用且能在細胞周期中期通過干擾有絲分裂阻斷細胞分化甚至能夠降低VEGF水平，體外能減少VEGF分泌，能降低VEGF mRNA的表達。 苯并咪唑類衍生物的生殖毒性等副作用也提示該類分子結構可作為抗腫瘤先導化合物。但這類衍生物較低生物利用度則要求對其進行分子結構修飾，本論文設計的這一系列化合物與其結構類似，在上述基礎上構建出一類具有氮雜環(huán)新的

3、三環(huán)類化合物。新的化合物增加了含有氮原子的雜環(huán)，這類堿性官能團的最大效應是能提高溶解度，期望其在藥物—蛋白質(zhì)的相互作用中比原有藥品親和力與特異性有所改觀。因為癸?！痢u基乙磺酸鈉、十二酰—α—羥基乙磺酸鈉屬于長碳鏈，環(huán)合后所成的嘧啶環(huán)側鏈的長碳鏈烴基能夠改進藥物分子的疏水性以及與特異性目標受體的親和力?？紤]到改變嘧啶環(huán)側鏈的取代基團，引入苯基等不飽和的芳香官能團，期望不飽和官能團由于誘導效應，進而由于多重鍵周圍存在著π電子云，產(chǎn)生直接

4、的受體相互作用。同時改進藥物在體內(nèi)吸收過程等藥物代謝動力學性質(zhì)。利用已有β—二羰基結構或是在原有單羰基化合物的基礎上合成出具備β—二羰基結構的化合物與苯并咪唑氨基甲酸酯水解后的苯并咪唑胺結構的化合物進行縮合，構建成新的三環(huán)化合物—嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑雜環(huán)，合成出一系列嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑類衍生物?？疾炱錆撛诘幕钚?，并通過體外抗腫瘤活性進行初步評價與篩選，為進一步研究該類抗腫瘤化合物奠定了基礎。 第一部分嘧啶并[1

5、，2-a]苯并咪唑類衍生物合成Scheme1嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑類衍生物合成方法 利用三種苯并咪唑胺(5-(丙硫基)-1H—苯并咪唑—2-胺，5-(丙基磺酰基)-1H—苯并咪唑—2-胺，1H—苯并瞇唑—2-胺)和四種β—二羰基化合物在乙酸的作用下加熱回流反應，經(jīng)過柱層析得到12個化合物，均未見報道，所有的目標化合物的結構都經(jīng)過IR、MS、1H—NMR確證。 第二部分嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑類衍生物抗腫瘤活性評

6、價 用MTT法檢測所合成系列化合物對10種人癌細胞的增殖抑制作用，分別為白血病細胞(K562)、白血病耐藥細胞(HL60)、人肝癌細胞(Hep3B)、肝癌細胞(HepG2)、人宮頸癌細胞(Hela)、大腸癌細胞(SW620)、人肺腺癌細胞(GLC—82)、人鼻咽癌細胞(CNE2)、人肝癌細胞(BEL7402)、人乳腺癌細胞(MDA453)，以半數(shù)抑制濃度(IC50)為指標進行抗腫瘤評價。每種腫瘤細胞作用較明顯的化合物如圖：