褪黑素受體與左旋乙酰肉堿在老年性癡呆的發(fā)病機(jī)制以及治療的研究.pdf

1、背景:(1)內(nèi)分泌系統(tǒng)是調(diào)節(jié)人體各項(xiàng)生理功能重要的系統(tǒng)。褪黑素受體與左旋肉堿在老年性癡呆發(fā)病過(guò)程中有重要作用。褪黑素受體是G蛋白偶聯(lián)受體，通過(guò)cAMP調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，在老年性癡呆患者中褪黑素受體出現(xiàn)下調(diào)。使用褪黑素受體敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)鬼影樣神經(jīng)纖維纏結(jié)，tau蛋白過(guò)度磷酸化以及Aβ增多，充分說(shuō)明褪黑素受體的下調(diào)可以導(dǎo)致AD樣病變。
　　(2)乙酰左旋肉堿是左旋肉堿乙酰化產(chǎn)物，長(zhǎng)期給予左旋乙酰肉堿可以治療老年性癡呆的學(xué)習(xí)記憶障礙。<

2、br>　　目的:研究褪黑素受體以及左旋肉堿在老年癡呆的發(fā)病中的作用及可能的治療價(jià)值
　　結(jié)果:（1）MT受體在老年性癡呆發(fā)病中的作用及機(jī)制：在褪黑素受體敲除小鼠中我們發(fā)現(xiàn)小鼠海馬神經(jīng)元tau蛋白過(guò)度磷酸化，在褪黑素受體2敲除(MT2KO)和雙受體敲除小鼠(DKO)中262位點(diǎn)的磷酸化明顯增強(qiáng),而在褪黑素受體1敲除小鼠(MT1KO)中并不明顯。使用bioschowsky銀染可以發(fā)現(xiàn)在MT2KO和DKO中有明顯的鬼影樣纖維纏結(jié)形成，而

3、MT1KO中只有少量的嗜銀物質(zhì)沉積。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)褪黑素受體2敲除導(dǎo)致褪黑素受體相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，cAMP含量顯著降低。已知cAMP可以促進(jìn)PP2A的活性，所以我們通過(guò)western和ELISA檢測(cè)PP2A活性，發(fā)現(xiàn)PP2A活性明顯下降，特別是褪黑素受體2敲除小鼠。同時(shí)我們使用特異性的老年斑抗體A3981發(fā)現(xiàn)褪黑素受體2敲除小鼠明顯的老年斑增多，同時(shí)使用AβELISA同樣發(fā)現(xiàn)褪黑素受體2敲除小鼠中特異性的Aβ42明顯增多。從以上結(jié)果中

4、我們發(fā)現(xiàn)褪黑素2受體敲除小鼠出現(xiàn)明顯的tau蛋白262位點(diǎn)過(guò)度磷酸化，Aβ42增多，說(shuō)明褪黑素受體2缺乏在AD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。
　　（2）左旋乙酰肉堿逆轉(zhuǎn)東莨菪堿模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶損害：乙酰左旋肉堿減低p53蛋白的氧化水平，而氧化的p53蛋白不能促進(jìn)IGFⅡ的表達(dá)。乙酰左旋肉堿通過(guò)降低東莨菪堿模型鼠的氧化水平從而逆轉(zhuǎn)了IGFⅡ水平的下降，回復(fù)了模型鼠的行為學(xué)障礙。
　　結(jié)論:褪黑素受體2敲除后降低PP2AC活性，從而