七葉皂苷鈉微乳注射劑的研究.pdf

1、七葉皂苷鈉是由中藥娑羅子干燥成熟果實(shí)中提取的三萜皂苷鈉鹽，本品具有消炎、抗?jié)B出、增加靜脈張力、改善血液循環(huán)及糾正腦功能失常、減輕腦水腫等作用；多供靜脈注射用。但是由于注射用七葉皂苷鈉對血管刺激性強(qiáng)，靜注可引起注射部位疼痛，長時間用藥可能引起靜脈炎，輸液過程中需要嚴(yán)格觀察，防止液體滲漏到周圍組織引起紅腫。同時，輸液時要求選用較粗靜脈靜注，并需要選用不同的靜脈穿刺，以免引起治療不便。其次，其在配制時易出現(xiàn)泡沫，配制也不方便。更為重要的是，注

2、射用七葉皂苷鈉經(jīng)靜注注射后發(fā)揮全身作用，病灶部位特異性差。
　　本文采用微乳這一新劑型制備七葉皂苷鈉微乳注射劑。微乳可以包裹藥物從而降低藥物與血管壁的接觸而減少刺激性，同時微乳制劑對炎癥病灶具有趨向性，可以在一定程度上提高藥物療效。本文對七葉皂苷鈉微乳注射劑的制備工藝，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、安全性及藥效學(xué)進(jìn)行了系統(tǒng)評價。
　　本文第一部分主要對七葉皂苷鈉的理化性質(zhì)進(jìn)行了研究。本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末，在中性及堿性條件下水溶性較

3、好，而在酸性條件下，七葉皂苷鈉則游離為七葉皂苷，脂溶性顯著增加，更利于七葉皂苷在油相中的分配。
　　本文第二部分主要對七葉皂苷鈉微乳注射劑的處方及制備工藝進(jìn)行了篩選，確定最佳的油相，乳化劑，助乳化劑，Km值及制備工藝。利用偽三相圖對表面活性劑，助表面活性劑，油相進(jìn)行篩選，測定粒徑，得出最優(yōu)的微乳處方：表面活性劑為乳化劑2+乳化劑3（1:2），Km=3.75，油相為油相2，油相與乳化劑比例為1:1.5。加入溫度確定為60-70℃，無

4、菌過濾，pH值為5-6。
　　第三部分主要對七葉皂苷微乳注射劑進(jìn)行了初步的體外評價，包括外觀、粒徑、電位以及血清穩(wěn)定性等，結(jié)果表明所制備微乳粒徑大約均在20-40nm之間，粒徑均小于50nm，大多呈類球形，電位呈中性，在血清中24h內(nèi)穩(wěn)定。
　　第四部分主要對七葉皂苷微乳注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究與制訂。初步擬定每瓶中含七葉皂苷A和七葉皂苷B應(yīng)分別為2.5～4.5mg和2.0～3.5mg，有關(guān)物質(zhì)以面積歸一化法計(jì)算不得大于2

5、0％。七葉皂苷鈉原料及制劑均為地標(biāo)升國標(biāo)品種，原制劑標(biāo)準(zhǔn)極低，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在諸多缺陷，均未對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行控制，僅用UV控制混合物的總含量，對各異構(gòu)體的含量及活性未進(jìn)行相應(yīng)的檢測。故此標(biāo)準(zhǔn)較原粉針劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格詳細(xì)。
　　第五部分主要對七葉皂苷微乳注射劑的穩(wěn)定性進(jìn)行了評價，包括加速穩(wěn)定性和長期穩(wěn)定性。加速穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示，在30℃、40℃的加速條件及25℃下，七葉皂苷異構(gòu)體之間易發(fā)生轉(zhuǎn)換，同時在40℃條件下微乳粒徑在3月后開始

6、增加，顯示該制劑對溫度較為敏感。長期穩(wěn)定性6個月的數(shù)據(jù)顯示，微乳在4℃條件下，6個月粒徑及含量無顯著變化，表明此微乳注射劑適宜在低溫下保存。
　　第六部分主要對七葉皂苷微乳注射劑的安全性進(jìn)行了評價。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明七葉皂苷鈉微乳注射劑和注射用七葉皂苷鈉對家兔靜脈給藥有部分溶血和血紅細(xì)胞凝聚反應(yīng)，且有血管刺激性反應(yīng)，七葉皂苷微乳注射劑的充血現(xiàn)象略弱于注射用七葉皂苷鈉，但無顯著差異，提示該藥物本身靜脈注射給藥存在一定風(fēng)險性。
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