醛酮還原酶1C3(AKR1C3)：耐藥乳腺癌治療的新靶標.pdf

1、AKR1C3（aldo-keto reductase1C3，醛酮還原酶1C3），是醛酮還原酶超家族的成員之一，與多種腫瘤密切相關。最近，AKR1C3已被證實與人乳腺癌的阿霉素(Doxorubicin，DOX)耐藥有關。在本研究中，我們嘗試著探索AKR1C3誘導腫瘤耐藥的機制。
　　本文首先成功建立了對阿霉素耐藥的人乳腺癌細胞株MCF-7/DOX，并且發(fā)現(xiàn)，與親本MCF-7細胞相比，在MCF-7/DOX細胞內AKR1C3有較高的表達

2、水平。為了研究AKR1C3在阿霉素耐藥中所發(fā)揮的作用，進一步地，我們構建了AKR1C3穩(wěn)定高表達的細胞系，命名為MCF-7/AKR1C3。在MCF-7/AKR1C3細胞中，通過CCK-8細胞藥物敏感實驗和DAPI染色凋亡實驗，發(fā)現(xiàn)阿霉素介導的細胞毒性大幅度的降低了（IC50值增加了3.2倍）。有意思的是，當AKR1C3高表達時，腫瘤抑制基因:PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted onch

3、romosome ten，第10號染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因)發(fā)生了缺失。繼發(fā)于PTEN丟失，MCF-7/AKR1 C3細胞內活化的磷酸化Akt(p-Akt)水平也顯著地上調了。另外，AKR1C3誘導的阿霉素耐藥可以被Akt抑制劑(LY294002)逆轉。此外，我們發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌組織中，AKR1C3和PTEN的表達水平之間存在著負相關性（標準相關系數(shù)為-0.71;P=0.048）。綜上所述，我們的實驗數(shù)據(jù)表明，AKR1C3誘導