艾塞那肽干預(yù)肥胖2型糖尿病大鼠下丘腦攝食信號(hào)變化的功能彌散加權(quán)成像研究.pdf

1、研究背景:
　　2型糖尿?。═ype2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者大多同時(shí)伴有超重或肥胖，從而進(jìn)一步增加了T2DM患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并使其治療更為棘手和復(fù)雜。胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide1，GLP-1）因兼?zhèn)溲泳彟录?xì)胞功能衰竭及促進(jìn)胰島素分泌功能，且能有效減輕體重、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低心、腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，成為目前治療肥胖2型糖尿病最宜推廣使用、療效佳的治療藥物。艾塞

2、那肽(exendin-4，簡(jiǎn)稱Ex-4)是近年研發(fā)的GLP-1受體激動(dòng)劑，對(duì)肥胖2型糖尿病患者有確切的降體重及降糖作用，但機(jī)制尚未完全明了?？赡芘c其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，尤其是對(duì)下丘腦調(diào)節(jié)攝食信號(hào)的影響有關(guān)。研究顯示，Ex-4抑制攝食可能與激活下丘腦弓狀核(arcuate nucleus，ARC)及室旁核（paraventricular nucleus，PVN）中GLP-1受體通路相關(guān)，提示Ex-4可能通過改變下丘腦的功能而改善2型糖尿

3、病患者的體重和血糖。但對(duì)于臨床工作中如何評(píng)估Ex-4對(duì)下丘腦功能的影響國(guó)內(nèi)外尚未見相關(guān)報(bào)道。
　　近年來，功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）技術(shù)已廣泛應(yīng)用于評(píng)估下丘腦攝食功能。血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent,BOLD）功能磁共振成像是研究下丘腦攝食功能的主要方法，但其激活信號(hào)改變與激活區(qū)域時(shí)間及空間一致性稍弱于基

4、于組織水分子擴(kuò)散原理建立的彌散加權(quán)成像（Diffusion Weighted Imaging， DWI）和彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）技術(shù)。傳統(tǒng)的DWI信號(hào)在低彌散敏感因子（b值）（b＜1000s/mm2）情況下，易受微循環(huán)影響，難以真實(shí)地反映水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，使得診斷的敏感性及特異性降低。基于雙指數(shù)分析模型的功能彌散加權(quán)成像技術(shù)（functional diffusion weighted i

5、maging，fDWI）可以通過定量參數(shù)分別得到組織中水分子真實(shí)彌散系數(shù)（D）和組織微血管灌注情況，從而獲得更精確 DWI激活信號(hào)信息，由此可見，fDWI技術(shù)可能為下丘腦功能影像領(lǐng)域研究開辟了一項(xiàng)新的診斷途徑。
　　研究目的:
　　利用fDWI觀察Ex-4干預(yù)肥胖糖尿病大鼠攝食行為的改變以及下丘腦攝食信號(hào)的fDWI改變，探討二者間可能存在的相關(guān)關(guān)系，為進(jìn)一步研究Ex-4在下丘腦攝食信號(hào)影響的機(jī)制研究中奠定基礎(chǔ)。
　　對(duì)

6、象與方法:
　　采用隨機(jī)、對(duì)照的研究方法，以五種不同代謝狀態(tài)大鼠（n=46）為研究對(duì)象，分別為肥胖2型糖尿病組（O2D組，n=9））、肥胖非糖尿病組(ON2D組，n=9)、非肥胖糖尿病組（NO2D組，n=9）、非肥胖非糖尿?。∟ON2D組，n=9）及普通飼料組（ND組，n=10）。上述五組大鼠均接受2.5ug/kg的Ex-4干預(yù)，比較干預(yù)前后-5min、5min、35min、65min、95min及125min各組大鼠攝食量的變化

7、。同時(shí)，在干預(yù)前后分別進(jìn)行下丘腦攝食中樞的fDWI掃描，其中干預(yù)后fDWI掃描時(shí)間與攝食量計(jì)算時(shí)間一致，即分別觀察Ex-4干預(yù)前后-5min、5min、35min、65min、95min及125min五組大鼠下丘腦信號(hào)的變化情況，比較五組間大鼠下丘腦實(shí)際彌散系數(shù)（D值）的變化。采用直線相關(guān)分析評(píng)估下丘腦fDWI信號(hào)變化（D值）與攝食量的相關(guān)關(guān)系。采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。
　

8、　結(jié)果:
　　1.五組大鼠在空腹?fàn)顟B(tài)下，組間基線 fDWI的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.57， P=0.047），其中ON2D組、NO2D組及NON2D組的基線下丘腦fDWI信號(hào)D值均高于O2D組（P＜0.05），NON2D組與ND組D值無(wú)明顯（P=0.790）；
　　2.Ex-4干預(yù)前后組內(nèi)攝食的比較顯示，五組干預(yù)前-5min攝食量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.338，P=0.322），O2D、NO2D及ND組各時(shí)點(diǎn)與-5min

9、比較均無(wú)明顯差異（P＞0.05）；NO2D組5min、35min、65min及125min與-5min比較無(wú)明顯差異（P＞0.05），但95min攝食量低于-5min攝食量，差異接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.053），NON2D組35min攝食量低于-5min攝食量（t=5.284，P=0.034），而5min、65min、95min及125min與-5min比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。
　　3.Ex-4干預(yù)前后組內(nèi)D值的比較顯示，

10、O2D組、NO2D組及ND組各時(shí)點(diǎn)與-5min的D值比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。ON2D組35min、65min、95min及125min均低于-5min的D值（P＜0.05）；在NON2D組，35min、65min的D值均低于-5min的D值（P＜0.05）。
　　4.組間攝食量的比較顯示，Ex-4干預(yù)前-5min五組間的攝食量無(wú)明顯差異（F=1.436, P=0.303），五組5min、35min、65min及125min

11、的攝食量與各組-5min攝食量比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）；干預(yù)后95min的攝食量低于-5min，但差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義（F=2.645，P=0.097），其中ON2D組的攝食量低于O2D組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036），ON2D組低于NON2D組接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.052），ON2D組低于NO2D組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013），ON2D組與ND組攝食量差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.063）。
　　5.組間下丘腦攝

12、食中樞信號(hào)D值的比較顯示，Ex-4干預(yù)后5min五組大鼠fDWI掃描D值與基線比較無(wú)明顯差異（t=0.654，P=0.637），但干預(yù)后35min、65min、95min及125min的D值均顯著性低于-5min時(shí)點(diǎn)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩比較顯示，Ex-4干預(yù)后各時(shí)間點(diǎn)均表現(xiàn)為 ON2D組顯著性低于其他四組（P＜0.05），而O2D組與NO2D組及NON2D組的比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）
　　6.相關(guān)分析

13、結(jié)果顯示，五組大鼠Ex-4干預(yù)后5min、35min、65min、95min及125min等5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的攝食量與其相應(yīng)時(shí)點(diǎn)的D值呈正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)依次為RO2D=0.489，RON2D=0.723，RNO2D=0.644，RNDN2D=0.511,RND=0.479。
　　結(jié)論:
　　1.肥胖2型糖尿病大鼠的下丘腦區(qū)域fDWI信號(hào)均弱于肥胖非糖尿病、非肥胖糖尿病及非肥胖非糖尿病大鼠，提示肥胖與2型糖尿病共存可能進(jìn)一步影響