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文檔簡介
1、目的:對(duì)一種治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的臨床經(jīng)驗(yàn)方(解毒散結(jié)方以下簡稱解毒方)進(jìn)行較全面系統(tǒng)的療效考察及機(jī)制研究,著眼甲亢臨床伴隨的主要問題如甲狀腺腫大、甲亢性心臟病(hyperthyroidism heart disease,HHD)、甲亢性肝臟病、甲亢伴自身免疫性甲狀腺炎,針對(duì)不同病癥各個(gè)入手解決,尋找不同問題共性之處(共同指標(biāo)的考察),解決以上問題亦是對(duì)甲亢之根本解決,探討藥物對(duì)甲亢之確切療效機(jī)制。為臨床用藥提供更好的指導(dǎo)及新藥開發(fā)提供
2、全面的藥效學(xué)研究資料。
方法:
1.解毒方對(duì)左旋甲狀腺素鈉致大鼠甲亢陰虛模型的干預(yù)及治療作用研究
于上午10時(shí)進(jìn)行,以左旋甲狀腺素鈉750μg/kg/日灌胃給予動(dòng)物。一日一次,連續(xù)21天造成大鼠甲亢陰虛模型(甲亢性心臟病),給藥方式為干預(yù)給藥(造模的同時(shí)給藥)和治療給藥(造模后給藥治療一周)。結(jié)束后考察各組動(dòng)物血清三碘甲腺原氨酸(T3)、血清四碘甲腺原氨酸(T4)、血清促甲狀腺激素(TSH)含量;血清總蛋白
3、、白蛋白、血脂、血糖;測定血漿胰島素(INS)、血漿胰高血糖素(GC)、血漿腎上腺素(EPI)、血漿腦鈉肽(BNP)含量;心臟組織勻漿測定cAMP、cGMP、SOD、MDA和甲狀腺組織病理切片。
2.解毒方對(duì)丙基硫氧嘧啶致大鼠甲狀腺腫模型的作用研究
每日上午十時(shí)灌胃0.15g/kg2d丙基硫氧嘧啶建立大鼠甲狀腺腫模型,連續(xù)10d,同時(shí)于每日下午給予解毒方,持續(xù)15d,結(jié)束后考察各組動(dòng)物前后體重變化,主要臟器系數(shù),血清
4、三碘甲腺原氨酸(T3)、血清四碘甲腺原氨酸(T4)含量,血清甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)、血清甲狀腺微粒體抗體(TM-Ab)、血清甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)和甲狀腺組織病理切片。
3.解毒方對(duì)自身免疫性甲狀腺炎大鼠自身抗體及組織病理結(jié)構(gòu)的影響
通過“碘化鈉+甲狀腺球蛋白”建立大鼠免疫性甲狀腺炎模型,并灌胃解毒方藥物,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后考察指標(biāo)有大鼠給藥前后體重變化;血清T3、T4、TSH以及免疫球蛋白(IgG)、
5、總補(bǔ)體(CH50),甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)、甲狀腺過氧化酶抗體(TPO-Ab);WBC、RBC、HGB;觀察甲狀腺、胸腺組織形態(tài)學(xué)變化。
4.解毒方對(duì)大鼠甲亢肝陽上亢模型的干預(yù)作用研究
從造模第1天開始,給予大鼠灌胃附子湯10mL/(kg2d),相當(dāng)于生藥2 g/(kg2d),連續(xù)21天。在大鼠灌胃附子湯的第11天開始,同時(shí)給予優(yōu)甲樂1mg/(kg2d)灌胃,連續(xù)10天,造型均安排在每天上午定時(shí)進(jìn)行,解毒方藥
6、物為每日下午干預(yù)給藥??疾熘笜?biāo)有每周記錄各組動(dòng)物體重的變化;血清總蛋白、白蛋白、血脂、血糖、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP);血清T3、T4、TSH;血漿腎上腺素(EPI)、腦鈉肽(BNP);肝組織cAMP、cGMP、SOD、MDA;計(jì)算肝臟、心臟、甲狀腺臟器系數(shù)。
結(jié)果:
1.解毒方三個(gè)劑量組均能夠降低甲狀腺激素,差異有極顯著性(p<0.01),且對(duì)該模型的干預(yù)作用優(yōu)
7、于治療作用;解毒方干預(yù)組與治療組生化指標(biāo)與模型組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05);解毒方0.72g/kg劑量組能夠升高SOD活性,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05),1.43g/kg劑量組能夠降低心肌cAMP活性,差異有極顯著性(p<0.01);解毒方0.72g原生藥/kg,1.43g原生藥/kg劑量組對(duì)甲狀腺組織炎癥狀態(tài)有較大的改善,能夠較好的抑制炎性細(xì)胞的浸潤;甲亢陰虛模型對(duì)照組腦鈉素(BNP)、腎上腺素(EPI)與 T3、T
8、4成正相關(guān),與 TSH成負(fù)相關(guān),胰島素(INS)、胰高血糖素(GC)與T3、T4成負(fù)相關(guān),與TSH成正相關(guān),解毒方對(duì)血漿腦鈉素(BNP)、胰島素(INS)有降低趨勢(shì),1.43、2.86g(原生藥)/kg劑量組對(duì)血漿胰高血糖素(GC)差異有顯著性(p<0.05),對(duì)血漿腎上腺素?zé)o明顯影響。
2.解毒方三個(gè)劑量(1.43、2.85、5.70g原生藥/kg.d)組、模型對(duì)照組、正常對(duì)照組的動(dòng)物體重比較差異均無顯著性(p>0.05);
9、解毒方能夠抑制丙基硫氧嘧啶引起的大鼠甲狀腺腫,1.43、2.85 g原生藥/kg.d劑量組甲狀腺系數(shù)較模型組小(p<0.01),差異有極顯著性;與模型組比較,解毒方三個(gè)劑量組能夠升高甲狀腺激素,2.85g原生藥/kg.d劑量組較顯著T3、T4(p<0.05),差異有顯著性;與正常對(duì)照組比較,模型組TG-Ab含量有所降低,差異無顯著性, TM-Ab,TPO-Ab亦差異無顯著性,解毒方與模型對(duì)照組比較,三個(gè)劑量組TG-Ab、TM-Ab、TP
10、O-Ab含量亦差異無顯著性;與模型組比較,經(jīng)灌胃解毒方藥物后,1.43 g原生藥/kg.d與2.85 g原生藥/kg.d劑量組對(duì)甲狀腺組織形態(tài)結(jié)構(gòu)有較大的改善,使病變甲狀腺腺體擴(kuò)張,抑制腺上皮細(xì)胞肥大增生,腺上皮扁平,濾泡內(nèi)膠體增多。
3.正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、解毒方三個(gè)劑量組比較,各組動(dòng)物體重增長變化基本一致(p>0.05),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;解毒散結(jié)方三個(gè)劑量組、模型對(duì)照組、正常對(duì)照組比較細(xì)胞免疫(WBC、RBC、HGB
11、)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05),提示該模型及藥物對(duì)動(dòng)物的細(xì)胞免疫無影響;與模型對(duì)照組比較,解毒方1.43、5.70g原生藥/kg.d劑量組甲狀腺系數(shù)差異有顯著性(p<0.05),解毒散結(jié)方2.85g原生藥劑量組甲狀腺系數(shù)差異有極顯著性(p<0.01),提示解毒散結(jié)方可能對(duì)甲狀腺病理有改善作用;與模型對(duì)照組比較,解毒方1.43、2.85g原生藥/kg.d劑量組T3差異有顯著性(p<0.05),提示解毒散結(jié)方可能對(duì)甲狀腺功能有一定的改
12、善作用;正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、解毒散結(jié)方三個(gè)劑量組比較,各組動(dòng)物特異性抗體(TG-Ab、TPO-Ab)與非特異性抗體(IgG、CH50)差異無顯著性(p>0.05),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示本實(shí)驗(yàn)研究中模型及藥物均未對(duì)動(dòng)物的特異性與非特異性指標(biāo)產(chǎn)生影響;模型對(duì)照組有部分甲狀腺濾泡及間質(zhì)被淋巴細(xì)胞浸潤,其腺上皮細(xì)胞未見增生、脫落病變。經(jīng)灌胃解毒方三個(gè)劑量組藥物,均能改變甲狀腺細(xì)胞的淋巴細(xì)胞浸潤炎性病變。模型對(duì)照組胸腺皮質(zhì)變薄萎縮,胸腺細(xì)胞
13、稀疏,淋巴細(xì)胞數(shù)目減少,皮髓質(zhì)界限不清,皮質(zhì)淋巴細(xì)胞明顯減少,網(wǎng)狀上皮細(xì)胞增多,有的淋巴細(xì)胞體積縮小,核固縮并有碎裂,經(jīng)灌胃解毒方三個(gè)劑量組藥物可較好的改善模型動(dòng)物胸腺的炎性病變。
4.解毒方低、中劑量范圍內(nèi)均降低血清 T3、TSH;各組 TP(總蛋白)、GLU(血糖)、TC(總膽固醇)、ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、ALB(白蛋白)指標(biāo)與模型組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05);模型對(duì)照組TG(甘油三酯)、AST(谷草轉(zhuǎn)氨酶)、
14、ALP(堿性磷酸酶)較正常組高,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05);研究中造模藥物可能在受試藥物的干預(yù)作用下引起 ALT、AST升高,提示造模藥物與愛試藥物可能對(duì)肝細(xì)胞有毒性作用。模型組可見,見肝臟系數(shù)升高(p<0.01)、心臟系數(shù)升高(p<0.05),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;給藥組與模型組比較,給藥組均能夠降低肝臟、心臟系數(shù),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;模型對(duì)照組腦鈉素(BNP)、腎上腺素(EPI)與T3、TSH成負(fù)相關(guān)。提示甲亢伴肝臟病時(shí)可能會(huì)引
15、發(fā)腦鈉素(BNP)、腎上腺素的異常,從而對(duì)心臟內(nèi)分泌功能及腎上腺素能神經(jīng)功能產(chǎn)生影響。解毒散結(jié)方三個(gè)劑量組對(duì)腦鈉素(BNP)、腎上腺素(EPI)均升高,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示造模藥物可能在受試物的干預(yù)作用下引發(fā)腦鈉素(BNP)、腎上腺素的升高,從而影響心功能的內(nèi)分泌及外周腎上腺素能神經(jīng)功能。
結(jié)論:通過對(duì)臨床甲亢伴隨的主要癥狀及指標(biāo)考察,建立了相關(guān)的大鼠甲亢伴心臟病模型(甲亢陰虛模型)、大鼠甲狀腺腫模型、甲亢伴肝病模型(甲亢肝
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