Brugada綜合征分子遺傳學(xué)及細(xì)胞電生理機(jī)制的研究.pdf

1、自1992年首次被報(bào)道后，Brugada綜合征已得到醫(yī)學(xué)界的普遍認(rèn)同，根據(jù)2002年及2003年兩次歐洲心律失常工作組會(huì)議達(dá)成的共識，Brugada綜合征被定義為一種“疾病”。本病屬常染色體顯性遺傳病，好發(fā)于東南亞、日本等國家地區(qū)，而在美國、北歐發(fā)病率相對較低，臨床特征主要包括：多以心因性猝死或頻發(fā)暈厥為首發(fā)癥狀，發(fā)病時(shí)心電圖記錄到極短配對間期室性期前收縮、多形性室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)，但常規(guī)的臨床檢查，包括體格檢查，影像學(xué)、超聲學(xué)、冠

2、狀動(dòng)脈造影等均無心臟器質(zhì)性病變的證據(jù)；靜息常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖有特征性改變：右心前區(qū)V1～V3導(dǎo)聯(lián)J點(diǎn)抬高≥2mm(0.2mV)而形成明顯的J波，繼而ST段呈斗篷狀或鞍形抬高，T波可繼發(fā)倒置，QT間期一般正常，這種特征性心電圖表現(xiàn)也被稱作“Brugada心電圖征”，并且根據(jù)J-ST-T的不同形態(tài)可區(qū)分為3型(1，2，3型)；J-ST可呈動(dòng)態(tài)變化，3型之間可互相轉(zhuǎn)變，甚至一過性正常，但在Ic類抗心律失常藥物(如氟卡尼等)的作用下，可被重新暴

3、露或加重；目前尚無普遍認(rèn)同的有效藥物治療方案，內(nèi)置式植入除顫轉(zhuǎn)復(fù)器(ImplantableCardioverterDefibrillator，ICD)是唯一能夠預(yù)防Brugada綜合征猝死發(fā)生的治療措施。 Brugada綜合征發(fā)病機(jī)制的研究近年來在分子遺傳學(xué)及電生理領(lǐng)域取得了較大的進(jìn)展，心臟電壓門控Na+通道蛋白α亞單位(Na+通道)基因SCN5A的遺傳缺陷，被認(rèn)為是Brugada綜合征的基本病因；目前已有近100個(gè)SCN5A基

4、因突變被發(fā)現(xiàn)與該病有關(guān)，但也有證據(jù)表明另有致病基因，此外，已知鉀通道基因HERG的遺傳變異以及一些基因多態(tài)性現(xiàn)象可促使Brugada綜合征的發(fā)病或加重病情。 關(guān)于Brugada綜合征發(fā)病的細(xì)胞電生理及病理生理機(jī)制尚未完全闡明，目前較普遍認(rèn)同的觀點(diǎn)認(rèn)為SCN5A突變導(dǎo)致Na+通道結(jié)構(gòu)功能缺陷或是Na+通道蛋白表達(dá)、轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，功能下降，導(dǎo)致心肌細(xì)胞總Na+內(nèi)流減弱，在動(dòng)作電位1相末，跨細(xì)胞膜離子流失衡，動(dòng)作電位平臺(tái)期(2相)喪失，而

5、不同離子通道在心臟的不均一分布使這種平臺(tái)期的消失并不一致，最終在右室流出道(rightventricularoutflowtract，RVOT)的心內(nèi)膜與心外膜之間形成跨室壁電壓差，形成右心導(dǎo)聯(lián)J波、ST段抬高的基礎(chǔ)，并在動(dòng)作電位平臺(tái)期(2相)形成復(fù)極的不均一，在RVOT的心肌細(xì)胞之間誘發(fā)2相折返性，導(dǎo)致室速、室顫的發(fā)生。因此，類似Brugada綜合征、先天性長QT綜合征等這些因?yàn)殡x子通道先天缺陷而導(dǎo)致的原發(fā)性心律失常性疾病，又被稱為“

6、離子通道心肌病”(ionchannelopathies)。關(guān)于發(fā)病機(jī)制，另一種觀點(diǎn)認(rèn)為Na+內(nèi)流減弱可導(dǎo)致直接使心肌細(xì)胞的傳導(dǎo)功能受損，或者Na+通道缺陷通過影響心肌細(xì)胞內(nèi)的離子平衡，繼而影響心肌細(xì)胞的代謝，導(dǎo)致心肌細(xì)胞出現(xiàn)慢性病理損害而減慢傳導(dǎo)，心臟傳導(dǎo)在RVOT處從心內(nèi)膜向心外膜的傳導(dǎo)過程減慢，形成跨室壁電壓差，導(dǎo)致心電圖ST段抬高，并構(gòu)成折返途徑，傳導(dǎo)速度不同的心肌細(xì)胞交界處產(chǎn)生異位起搏點(diǎn)并誘發(fā)折返性室性心律失常。 近年的

7、研究表明Brugada綜合征的臨床表現(xiàn)、病理生理學(xué)特征、分子、電生理機(jī)制遠(yuǎn)比我們所了解的要復(fù)雜，尚有諸多問題仍未闡明。在國內(nèi)，對Brugada綜合征的認(rèn)識正逐漸深入，已經(jīng)意識到中國人的Brugada綜合征發(fā)病率可能并不低，但目前缺乏更多的臨床及流行病學(xué)資料，而在分子、細(xì)胞電生理方面的研究更是滯后。中國擁有眾多人口與民族，也意味著病人數(shù)量會(huì)十分龐大，臨床表現(xiàn)及遺傳多樣性會(huì)更加復(fù)雜，這對于國人Brugada綜合征的研究是一項(xiàng)艱巨的工作。在本