基于滲透泵機(jī)理的一種口服時(shí)辰給藥系統(tǒng)研究.pdf

1、哮喘和高血壓具有明顯晝夜節(jié)律，最高呼氣流量(PEF)是評價(jià)呼吸道通氣功能的一項(xiàng)客觀指標(biāo)，哮喘在PEF值降低時(shí)癥狀加劇，在午夜至清晨間哮喘患者PEF值降至谷底，此段時(shí)間哮喘最容易發(fā)作；清晨血壓升高過快容易誘發(fā)中風(fēng)。對哮喘和高血壓采取時(shí)辰治療的研究已有大量報(bào)導(dǎo)，但目前專門用于時(shí)辰治療的時(shí)辰給藥系統(tǒng)尚不多見。 本文以分別以茶堿和鹽酸維拉帕米為模型藥物，研究制備了具有“慢速一快速”雙相釋藥特征的時(shí)辰給藥系統(tǒng)，用于哮喘及高血壓的夜間治療并

2、考察了其體外釋藥行為及釋藥機(jī)理。 兩種給藥系統(tǒng)在夜間服用后有具有如下特點(diǎn)：即先慢速釋藥以維持一定的治療濃度，在午夜至清晨間釋藥加快以達(dá)到高血藥濃度，使藥物的血藥濃度同哮喘患者PEF或高血壓患者的血壓的變化曲線相協(xié)調(diào)。該給藥系統(tǒng)較普通劑型更符合時(shí)辰治療的需要。 兩種時(shí)辰給藥系統(tǒng)均采用雙層片芯包衣的方法制備，通過體外試驗(yàn)考察了片芯處方、包衣膜處方和厚度對兩種給藥系統(tǒng)中藥物釋藥行為的影響，確定了最佳處方工藝。茶堿時(shí)辰給藥系統(tǒng)片

3、芯內(nèi)外層滲透推動(dòng)劑分別為磷酸鈉和氯化鈉，鹽酸維拉帕米時(shí)辰給藥系統(tǒng)片芯內(nèi)外層滲透推動(dòng)劑為甘露醇，外層加入HPMCE5作為釋放阻滯劑。茶堿、鹽酸維拉帕米兩種時(shí)辰給藥系統(tǒng)的優(yōu)選包衣膜處方分別為CA-PEG400-DEP(54.5％-36.4％-9.1％，w/w)和CA-PEG1500-DEP(54.5％-36.4％-9.1％，w/w)，最佳包衣增重分別為16mg/片～22mg/片及19mg/片～23mg/片。 兩種時(shí)辰給藥系統(tǒng)體外釋藥

4、規(guī)律的考察結(jié)果表明：釋放介質(zhì)pH值和攪拌速度對脈沖片的釋藥行為無顯著影響，隨釋放介質(zhì)滲透壓升高，兩種給藥系統(tǒng)的釋藥速率降低，累積釋放量減少。測定了茶堿和兩種滲透推動(dòng)劑從茶堿時(shí)辰給藥系統(tǒng)中的釋放曲線、釋藥過程中時(shí)辰給藥系統(tǒng)內(nèi)部滲透壓和pH值的變化規(guī)律以及茶堿溶解度隨pH值的變化規(guī)律，根據(jù)普通滲透泵片的釋藥速率方程為基礎(chǔ)建立了其釋藥速率方程組，并推測系統(tǒng)的雙相釋藥機(jī)理，其中茶堿在系統(tǒng)內(nèi)溶解度的變化是系統(tǒng)雙相釋藥的主要成因。 另考察了

5、體外釋藥過程中鹽酸維拉帕米時(shí)辰給藥系統(tǒng)內(nèi)部滲透壓的變化并估測其雙相釋藥機(jī)理，其中片芯外層HPMC的逐步溶解釋放導(dǎo)致系統(tǒng)內(nèi)溶液粘度的變化是系統(tǒng)雙相釋藥的主要成因。為了探討兩種時(shí)辰給藥系統(tǒng)能否推廣用于其他藥物，參照茶堿時(shí)辰給藥系統(tǒng)的制備工藝，制備了氨茶堿和鹽酸維拉帕米的時(shí)辰給藥系統(tǒng)；參照鹽酸維拉帕米時(shí)辰給藥系統(tǒng)的制備工藝，制備了茶堿和磷酸川芎嗪的時(shí)辰給藥系統(tǒng)。體外釋放結(jié)果表明茶堿時(shí)辰給藥系統(tǒng)適用于類似茶堿和氨茶堿的在堿性條件下溶解度增大的藥

6、物，鹽酸維拉帕米時(shí)辰給藥系統(tǒng)適用于類似茶堿和鹽酸維拉帕米的溶解速度及溶解度均不是很大的藥物。 以Beagle犬為試驗(yàn)對象進(jìn)行了兩種給藥系統(tǒng)的藥物動(dòng)力學(xué)研究。建立了高效液相．紫外檢測法測定血漿中茶堿及鹽酸維拉帕米的濃度。通過考察包衣增重對給藥系統(tǒng)體內(nèi)藥物釋放的影響，發(fā)現(xiàn)包衣增重增大，系統(tǒng)體內(nèi)的釋藥減少。包衣增重6mg/片時(shí)，茶堿時(shí)辰給藥系統(tǒng)的相對生物利用度約為100％，鹽酸維拉帕米時(shí)辰給藥系統(tǒng)的相對生物利用度約為70％。試驗(yàn)組分別

7、給予包衣增重6mg/片的茶堿及鹽酸維拉帕米時(shí)辰給藥系統(tǒng)，對照組分別給予茶堿緩釋片及鹽酸維拉帕米普通片。 試驗(yàn)結(jié)果表明，茶堿試驗(yàn)組和對照組的AUC<,0→8)>分別為57.7h·mg·L<'-1>和54.7h·mg·L<'-1>；Cmax分別為2.9mg·L<'-1>和3.8mg·L<'-1>。經(jīng)方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)，二者AU<(0→8)>無顯著差異，Cmax有顯著差異。茶堿試驗(yàn)組和對照組的Tmax分別為7.0h和4.5h，經(jīng)符

8、號秩檢驗(yàn)，兩組的Tmax有顯著差異。鹽酸維拉帕米試驗(yàn)組和對照組的AU<(0→8)>分別為2844h·ug·L<'-1>和4425h·ug·L<'-1>；Cmax分別為435ng·L<'-1>和1011ng·L<'-1>經(jīng)方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)，二者AUC AUC<(0→8)>和Cmax有顯著差異。鹽酸維拉帕米試驗(yàn)組和對照組的Tmax分別為7.0h和2.0h，經(jīng)符號秩檢驗(yàn)，兩組的Tmax有顯著差異。 兩種時(shí)辰給藥系統(tǒng)的體外釋藥和體

9、內(nèi)吸收具有一定相關(guān)性，但鹽酸維拉帕米時(shí)辰給藥系統(tǒng)的體內(nèi)釋藥不完全，與普通片相比其相對生物利用度為64％。體內(nèi)試驗(yàn)表明，兩種時(shí)辰給藥系統(tǒng)的Tmax均為7h左右，睡前服用后Cmax出現(xiàn)在清晨，且在Cmax出現(xiàn)前體內(nèi)均可維持相當(dāng)?shù)难帩舛?，符合本課題的設(shè)計(jì)目的，可以滿足哮喘及高血壓時(shí)辰治療的要求。 本文針對哮喘和高血壓的時(shí)間節(jié)律，嘗試設(shè)計(jì)了專門用于該兩種疾病的夜間治療的時(shí)辰給藥系統(tǒng)。較普通制劑或緩釋制劑，時(shí)辰給藥系統(tǒng)的達(dá)峰時(shí)間推遲，給