人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)聯(lián)合多腫瘤標(biāo)志在肺癌預(yù)警中的應(yīng)用.pdf

1、背景與目的：據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)顯示,2007年我國(guó)城市和農(nóng)村惡性腫瘤死亡率占疾病總死因構(gòu)成的28.84％和24.8％,居各種死因首位。而位于前五位的分別是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌,因此肺癌和消化道腫瘤成為危害我國(guó)國(guó)民健康的主要?dú)⑹?。雖然在防治腫瘤方面做了大量工作,但腫瘤的發(fā)病率和死亡率仍然居高不下。其原因可能是一方面在腫瘤一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防上投入不夠,缺乏行之有效的社區(qū)預(yù)防干預(yù)措施;另一方面目前仍然缺乏腫瘤早期診斷技術(shù)。很多腫瘤患者

2、臨床確診時(shí)已是中晚期,此時(shí)治療效果和預(yù)后差,這是導(dǎo)致腫瘤死亡率居高不下的主要原因。因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療仍然是提高腫瘤患者生存率,降低死亡率,改善預(yù)后的主要措施。目前腫瘤診斷的主要方法有影像學(xué)診斷、血清免疫學(xué)診斷和細(xì)胞學(xué)與組織病理學(xué)診斷。但由于活檢人員和病理醫(yī)生的主觀因素、活檢的創(chuàng)傷性以及活檢時(shí)病人的合作意愿等因素的影響,造成腫瘤患者的漏診、誤診等現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。腫瘤標(biāo)志的出現(xiàn)為人們?cè)缙诎l(fā)現(xiàn)腫瘤帶來(lái)了曙光,然而隨著實(shí)踐的不斷深入

3、,發(fā)現(xiàn)單個(gè)腫瘤標(biāo)志仍然無(wú)法承擔(dān)起早期診斷腫瘤的重任。于是人們將希望寄于多種腫瘤標(biāo)志的聯(lián)合檢測(cè),并不斷更新腫瘤標(biāo)志的檢測(cè)技術(shù)。這種努力使得腫瘤診斷率有所提高,也使得腫瘤早期發(fā)現(xiàn)成為可能。近幾年人們從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度上做了大量研究,希望能建立一種基于多腫瘤標(biāo)志檢測(cè)數(shù)據(jù)的較大樣本量的智能診斷模型,來(lái)克服一些人為主觀因素和個(gè)體因素的影響,進(jìn)一步提高腫瘤診斷率。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network,ANN)是模擬人腦的組織結(jié)

4、構(gòu)和運(yùn)行機(jī)制的一種非線性信息處理工程系統(tǒng),它具有大規(guī)模并行處理能力和分布式信息存儲(chǔ)能力,并具有良好的自適應(yīng)性、自組織性以及很強(qiáng)的自學(xué)習(xí)功能、聯(lián)想功能和容錯(cuò)功能。目前已廣泛應(yīng)用于疾病智能診斷系統(tǒng)構(gòu)建、疾病危險(xiǎn)因素的篩查、疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及基因識(shí)別和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析等領(lǐng)域。近幾年,將ANN技術(shù)聯(lián)合多腫瘤標(biāo)志用于構(gòu)建腫瘤智能診斷系統(tǒng)成為研究的熱點(diǎn)。本課題組前期研究篩選出了對(duì)肺癌具有較高特異性的血清癌胚抗原(Carcinoembryonic ant

5、igen,CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron-specific enolase,NSE)、胃泌素(Gastrin)、唾液酸(sialic acid,SA)、銅鋅比值(Cu/Zn)和血清鈣離子濃度等6種肺癌腫瘤標(biāo)志組成肺癌最佳腫瘤標(biāo)志組合,并應(yīng)用ANN技術(shù)建立了肺癌智能診斷系統(tǒng)。該研究在上述基礎(chǔ)上,擴(kuò)大樣本量檢測(cè)這6種腫瘤標(biāo)志,并構(gòu)建ANN聯(lián)合6種肺癌腫瘤標(biāo)志的肺癌診斷系統(tǒng),以考察本課題組前期建立的肺癌智能診斷系統(tǒng)的可靠性和穩(wěn)定

6、性以及結(jié)果的重現(xiàn)性,為肺癌的臨床輔助診斷和社區(qū)肺癌高危人群篩檢提供更加堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。同時(shí)考察ANN聯(lián)合6種肺癌腫瘤標(biāo)志對(duì)胃癌的鑒別診斷能力,以評(píng)估ANN聯(lián)合6種肺癌腫瘤標(biāo)志應(yīng)用于其他腫瘤鑒別診斷的可行性。
　　材料與方法：收集61例正常人、53例肺部良性疾病患者、67例肺癌患者、55例胃部良性疾病患者和47例胃癌患者的血清標(biāo)本。采用放射免疫法測(cè)定血清癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和胃泌素的表達(dá)水平;采用偶氮砷

7、Ⅲ終點(diǎn)法鈣離子測(cè)定試劑盒測(cè)定血清的鈣離子濃度;采用原子吸收分光光度法(石墨爐法和火焰法)測(cè)定血清銅離子和鋅離子含量,并計(jì)算銅鋅比值(Cu/Zn);采用改良的間苯二酚法測(cè)定血清唾液酸濃度。對(duì)測(cè)得的5組283例患者的基本資料和6種腫瘤標(biāo)志數(shù)據(jù)進(jìn)行整理,利用SPSS12.0做描述性統(tǒng)計(jì)分析、卡方檢驗(yàn)以及方差分析。將上述數(shù)據(jù)歸一化處理,并將各組隨機(jī)的分為訓(xùn)練集和測(cè)試集。利用訓(xùn)練集分別在Matlab7.0和SPSS12.0平臺(tái)上構(gòu)建ANN診斷模型

8、和logistic回歸診斷模型,并對(duì)相應(yīng)的測(cè)試集進(jìn)行預(yù)測(cè)診斷。利用受試者工作特征曲線(Receiver Operating Characteristic,ROC)分析比較納入基本資料前后和數(shù)據(jù)合并前后ANN模型與相應(yīng)的logistic回歸模型在鑒別診斷肺癌以及胃癌能力方面的優(yōu)劣。
　　結(jié)果：1.正常人組,肺良性疾病組和肺癌組在現(xiàn)病史和家族史,生活習(xí)慣以及居住環(huán)境等基本資料方面,除了烹調(diào)方式外,在3組中的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0

9、.05),說(shuō)明這些因素與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān),并可作為肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素,收集這些資料并進(jìn)行分析有助于肺癌的診斷以及判斷肺癌高危人群和肺癌早期預(yù)警。2.方差分析表明:正常組-肺良性疾病組-肺癌組6種腫瘤標(biāo)志的表達(dá)水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩兩比較結(jié)果顯示6種腫瘤標(biāo)志在上述3組之間的表達(dá)水平差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);在正常組-胃良性疾病組-胃癌組6種腫瘤標(biāo)志的表達(dá)水平差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩兩比較

10、結(jié)果顯示除了正常組和胃良性疾病組CEA和胃泌素的表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)外,其他各組兩兩比較水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)3.根據(jù)正常人組-肺良性疾病組-肺癌組6種腫瘤標(biāo)志表達(dá)數(shù)據(jù)建立ANN肺癌預(yù)診斷模型,在納入基本資料前后對(duì)總樣本預(yù)測(cè)肺癌的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為92.5％、96.5％、95.5％和95.5％、99.1％、97.8％,而對(duì)測(cè)試集預(yù)測(cè)肺癌的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為75.0％、85.3％、8

11、1.5％和85.0％、97.1％、92.6％;將本次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與課題組先前的研究數(shù)據(jù)合并后,重新建立ANN肺癌預(yù)測(cè)模型,對(duì)總樣本的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為94.0％、90.4％和91.7％,對(duì)測(cè)試集的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為92.0％、98.1％和87.3％。根據(jù)正常人組-胃良性疾病組-胃癌組6種腫瘤標(biāo)志表達(dá)數(shù)據(jù)建立ANN聯(lián)合6種腫瘤標(biāo)志的胃癌診斷模型,預(yù)測(cè)胃癌的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為88.9％、95.7％和93.8％;根據(jù)

12、胃癌和肺癌組建立ANN胃癌-肺癌鑒別診斷模型,預(yù)測(cè)肺癌的靈敏度和特異度分別為100％和83.3％,預(yù)測(cè)胃癌的靈敏度和特異度分別為83.3％和100％,總的準(zhǔn)確度為93.5％。4.ROC曲線分析表明納入基本資料前后ANN模型對(duì)總樣本鑒別診斷肺癌的ROC曲線下面積(Area Under the ROC,AUC)分別為0.96和0.97,均大于納入基本資料前后logistic回歸模型ROC曲線下面積AUC的0.93和0.93,但二者比較差異無(wú)

13、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而對(duì)測(cè)試集,納入基本資料前后ANN模型鑒別診斷肺癌的AUC分別為0.88和1.0,均大于納入基本資料前后Logistic回歸模型診斷肺癌的AUC的0.82和0.9,但納入前后AUC相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與本課題組先前的研究數(shù)據(jù)合并擴(kuò)大樣本量后,對(duì)于總樣本而言,ANN模型預(yù)測(cè)肺癌的AUC為1.0,Logistic回歸模型為1.0,兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而對(duì)測(cè)試集而言,AN

14、N模型預(yù)測(cè)肺癌的AUC為0.95,Logistic回歸模型預(yù)測(cè)肺癌的AUC為0.85,兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);ANN聯(lián)合6種腫瘤標(biāo)志鑒別診斷正常人-胃良性疾病組-胃癌組的AUC為0.94,小于Logistic回歸模型(AUC=1.0),但二者相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);ANN模型鑒別診斷肺癌與胃癌的AUC為0.92,Logistic回歸模型鑒別診斷肺癌和胃癌的AUC為0.89,二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>

15、0.05)。
　　結(jié)論：1.ANN聯(lián)合6種腫瘤標(biāo)志的肺癌診斷預(yù)測(cè)模型具有較高的靈敏度和特異度,證實(shí)了本課題組先前建立的ANN肺癌預(yù)測(cè)模型具有良好的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性;肺癌患者基本臨床資料如現(xiàn)病史,腫瘤家族史以及居住環(huán)境等基礎(chǔ)資料對(duì)提高ANN聯(lián)合腫瘤標(biāo)志診斷肺癌的靈敏度和特異度有重要意義。2.ANN聯(lián)合6種腫瘤標(biāo)志不僅能鑒別肺癌,肺良性疾病和正常人,對(duì)胃癌患者、胃良性疾病患者同樣具有良好的鑒別能力,而且還可區(qū)分肺癌和胃癌患者。3.ANN