米非司酮對(duì)人早孕絨毛中妊娠相關(guān)因子的影響.pdf

1、目的：米非司酮是一種合成類(lèi)固醇，其結(jié)構(gòu)類(lèi)似炔諾酮，是孕激素受體的拮抗劑。較早的研究認(rèn)為，米非司酮使蛻膜發(fā)生變性、壞死，胚胎死亡而終止妊娠。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)米非司酮可直接作用于絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞。近年研究表明，著床期的胚胎和子宮內(nèi)膜除直接受到雌、孕激素的調(diào)節(jié)外，胚胎和子宮內(nèi)膜自身還合成和分泌多種著床相關(guān)的蛋白因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白血病抑制因子、表皮生長(zhǎng)因子、整合素、骨橋蛋白及基質(zhì)金屬蛋白酶等，它們以自分泌或旁分泌方式協(xié)調(diào)母胎的特殊生理

2、狀態(tài)。胚泡著床及妊娠成功的建立至少需要經(jīng)過(guò)以下三個(gè)過(guò)程：(1)胚泡和細(xì)胞外基質(zhì)的粘附；(2)著床部位細(xì)胞外基質(zhì)的降解；(3)穿透細(xì)胞外基質(zhì)。其中第一和第三個(gè)過(guò)程需要基質(zhì)蛋白的細(xì)胞表面受體如整合素和骨橋蛋白等的參與，第二過(guò)程則需要能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的相應(yīng)酶類(lèi)，如基質(zhì)金屬蛋白酶等的參與。任何影響胚胎植入過(guò)程的因素，將導(dǎo)致植入的失敗。米非司酮作為孕激素受體拮抗劑，不僅影響孕酮的生物學(xué)效應(yīng)及多種蛋白因子，對(duì)妊娠及其產(chǎn)物的代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響也是

3、多方面的，但是對(duì)于其調(diào)節(jié)機(jī)制尚不十分清楚。另外，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的米非司酮對(duì)早孕絨毛中骨橋蛋白及基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)的研究結(jié)果也不完全一致。 本研究采用免疫組織化學(xué)法和熒光定量PCR，研究米非司酮對(duì)早孕絨毛中孕激素受體、雌激素受體、骨橋蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶—2(MMP—2)和基質(zhì)金屬蛋白酶—9(MMP—9)表達(dá)的影響，進(jìn)一步探討米非司酮抗早孕機(jī)制。 材料和方法：將20名要求人工流產(chǎn)的正常婦女隨機(jī)分為兩組，其中10名婦女給予米

4、非司酮150mg，服藥后12～24h行負(fù)壓吸宮術(shù)(研究組)，另外10名婦女直接行負(fù)壓吸宮術(shù)(對(duì)照組)。負(fù)壓吸宮術(shù)后，即刻收集絨毛組織。采用熒光實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)方法檢測(cè)兩組絨毛組織中雌激素受體和孕激素受體的基因表達(dá)；采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)兩組早孕絨毛組織的骨橋蛋白、MMP—2和MMP—9的蛋白表達(dá)。 結(jié)果：HE染色結(jié)果顯示，對(duì)照組可見(jiàn)正常早孕絨毛組織形態(tài)學(xué)；研究組為部分絨毛間質(zhì)水腫，絨毛組織呈小灶性變性、壞死，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；少

5、數(shù)細(xì)胞核固縮、破碎、細(xì)胞質(zhì)不均勻及空泡變性。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，骨橋蛋白、MMP—2和MMP—9的陽(yáng)性表達(dá)產(chǎn)物為棕黃色顆粒，主要位于細(xì)胞膜和(或)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，也可見(jiàn)于細(xì)胞核上。對(duì)照組早孕絨毛組織中合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞都顯現(xiàn)骨橋蛋白、MMP—2和MMP—9的表達(dá)。在絨毛組織中相應(yīng)部位，研究組骨橋蛋白、MMP—2和MMP—9的表達(dá)強(qiáng)度明顯減弱。熒光實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)結(jié)果表明，研究組絨毛孕激素受體mRNA的表達(dá)顯著高于對(duì)照組(P<

6、0.01)；兩組絨毛雌激素受體mRNA的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論：1.正常早孕絨毛組織結(jié)構(gòu)完整，米非司酮作用后結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，絨毛組織變性壞死。表明米非司酮可直接抑制絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞增生，促進(jìn)其變性、壞死，從而達(dá)到抗早孕的效果。2.服用米非司酮后，早孕絨毛中孕激素受體mRNA的表達(dá)量顯著上調(diào)，而雌激素受體mRNA的表達(dá)量無(wú)顯著變化。這一結(jié)果提示米非司酮通過(guò)與孕激素受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗孕激素活性，干擾了雌激素受體、孕