喉鱗狀細(xì)胞癌中Survivin，NF-KB與VEGF的表達(dá)及意義.pdf

1、背景 腫瘤復(fù)雜的分子發(fā)生機(jī)制迄今為止仍尚不明確。隨著腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展已經(jīng)證明腫瘤形成是一個(gè)多因素，多步驟由多種癌基因和/或抑癌基因參與的共同作用和累積的分子事件。喉鱗狀細(xì)胞癌(Laryngeal squamous cellcarcinoma，LSSCC)是頭頸部最常見的惡性腫瘤，近年來(lái)，LSCC的發(fā)病有逐漸升高的趨勢(shì)。迄今LSCC的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療效果也未得到明顯改善，新近研究表明，LSCC的發(fā)生發(fā)展

2、與細(xì)胞的過(guò)度增殖和凋亡的減少有關(guān)，因此，研究LSCC的病因，發(fā)病機(jī)制及尋求新的治療途徑有非常重要的意義。 Survivin是近年發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制蛋白(IAP)家族中結(jié)構(gòu)獨(dú)特的一個(gè)新成員，它是腫瘤特異性凋亡抑制因子，高表達(dá)于多種腫瘤組織而在正常成人組織中未見表達(dá)。 Survivin具有抑制凋亡和參與細(xì)胞周期調(diào)控的雙重功能，在細(xì)胞中呈周期依賴性表達(dá)，可直接抑制Caspase-3和Caspase-7的活性。在腫瘤發(fā)生發(fā)展中，S

3、urvivin與腫瘤細(xì)胞的凋亡負(fù)相關(guān)，與細(xì)胞增殖活性正相關(guān)，并且還參與血管形成過(guò)程。由于Survivin基因在腫瘤組織的高特異性及高表達(dá)率，并與腫瘤放、化療中的耐藥性密切相關(guān)而倍受關(guān)注。因而目前研究關(guān)注于通過(guò)降低Survivin基因的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，提高腫瘤對(duì)放、化療的敏感性。研究表明，Survivin在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用，其已成為腫瘤診斷、治療的新靶點(diǎn)，已逐漸成為研究的一大熱點(diǎn)。核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclea

4、r factor-kappa B，NF-KB)是廣泛存在于多種細(xì)胞并且發(fā)揮多種重要生物學(xué)作用的細(xì)胞因子之一。NF-KB具有抑制凋亡和參與細(xì)胞周期調(diào)控的雙重功能。NF-KB抑制細(xì)胞凋亡是通過(guò)誘導(dǎo)那些可以產(chǎn)生阻止凋亡進(jìn)程產(chǎn)物的基因表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其包括細(xì)胞凋亡抑制蛋白(IAP)家族，Bcl-2家族的成員等。研究發(fā)現(xiàn)這些抑制凋亡的基因是通過(guò)聯(lián)合共同作用來(lái)抑制細(xì)胞的凋亡。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，研究表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascul

5、ar endothelial growth factor VEGF)及其家族在腫瘤的血管生成中發(fā)揮著重要作用。抑制VEGF的表達(dá)、活性和其下游信號(hào)傳遞可取得明顯的抗腫瘤效應(yīng)，表明VEGF是一個(gè)有效的腫瘤治療靶點(diǎn)。 Survivin，NF-KB，VEGF它們?nèi)咴谝种萍?xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)控中起著重要的作用，它們可能在協(xié)同的條件下在LSCC的病因，發(fā)病機(jī)制中共同產(chǎn)生作用。目前為止，在LSCC中鮮有報(bào)道Survivin，NF-KB，VEGFZ

6、者關(guān)系的文獻(xiàn)。目的探討Survivin在LSCC中的表達(dá)及其與NF-KB，VEGF基因表達(dá)的相關(guān)性。分析Survivin，NF-KB，VEGF在LSCC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的相互關(guān)系，進(jìn)一步探討LSCC發(fā)生和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的分子學(xué)機(jī)制，并為L(zhǎng)SCC的基因靶向治療提供理論依據(jù)。 方法 應(yīng)用免疫組化方法(SP)檢測(cè)Survivin，NF-KB及VEGF基因在57例LSCC，9例聲帶息肉，7例癌旁正常組織，10例正常喉粘膜中的表達(dá)，并分

7、析三者在LSCC組織中的表達(dá)情況及與LSCC發(fā)生，發(fā)展的相關(guān)關(guān)系。應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，采用X2檢驗(yàn)和Fisher’S精確檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。 結(jié)果 1 Survivin蛋白表達(dá)：Survivin主要表達(dá)于細(xì)胞漿，呈棕黃色顆粒。①Survivin在LSCC，聲帶息肉，癌旁組織，正常粘膜中的陽(yáng)性率分別為66.67﹪，0，0，0。LSCC組明顯高于其他三組，差異有顯著性(P<0.05)；②Ⅲ

8、- Ⅳ，Ⅰ-Ⅱ期LSCC的Survivinl陽(yáng)性表達(dá)率分別為83.87﹪和46.15﹪，差異有顯著性(P<0.05)；③高，中低分化LSCC Survivinm性率分別為54.54﹪和83.33﹪，差異有顯著差異(P<0.05)；④己發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例Survivin陽(yáng)性率86.4﹪與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例的陽(yáng)性率54.3﹪之間差異有顯著性(P<0.05)；⑤Survivin在NF-KB陽(yáng)性組與陰性組的陽(yáng)性表達(dá)有顯著差異，Survivin在

9、VEGF陽(yáng)性組與陰性組的陽(yáng)性表達(dá)有顯著差異(P<0.05)。 2 NF-KB蛋白表達(dá)：NF-KB主要表達(dá)于細(xì)胞漿，呈棕黃色顆粒。 ①NF-KB在LSCC，聲帶息肉，癌旁組織，正常粘膜中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為64.91﹪，0，0，0。LSCC組明顯高于其他三組，有顯著性差異(P<0.05)；②Ⅲ-Ⅳ，Ⅰ-Ⅱ期LSCC的NF-KB陽(yáng)性表達(dá)率分別為74.2﹪與46.2﹪，二者相比較差異有顯著性(P<0.05)；③高，中低分化L

10、SCC NF-KB陽(yáng)性率差異無(wú)顯著差異(P>0.05)；④已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例NF-KB陽(yáng)性率(90.9﹪)與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例的陽(yáng)性率(42.9﹪)之間差異有顯著性(P<0.05)；⑤NF-KB在VEGF陽(yáng)性組與陰性組的陽(yáng)性表達(dá)有顯著差異(P<0.05)。 3 VEGF蛋白表達(dá)：VEGF主要表達(dá)于細(xì)胞漿，呈棕黃色顆粒。①VEGF在LSCC，聲帶息肉，癌旁組織，正常粘膜中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為75.43﹪，33.33﹪，28.57﹪，0。L

11、SCC組明顯高于其他三組，有顯著性差異(P<0.05)；②Ⅲ-Ⅳ，Ⅰ-Ⅱ期LSCC的VEGF陽(yáng)性表達(dá)率分別為90.32﹪和57.69﹪，差異有顯著性(P<0.05)；③高，中低分化LSCC的VEGF陽(yáng)性率分別為63.63﹪和91.66﹪，二者之間差異有顯著差異(P<0.05)；④已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例VEGF陽(yáng)性率95.45﹪與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例的陽(yáng)性率62.85﹪之間差異有顯著性(P<0.05)。 結(jié)論 1 Survi

12、vin，NF-KB和VEGF在LSCC中的陽(yáng)性表達(dá)率均高于對(duì)照組；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的LSCC組織中的表達(dá)高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組；表達(dá)均與LSCC組織TNM分期有關(guān)。 2 Survivin與VEGF在LSCC組織中的表達(dá)存在正相關(guān)關(guān)系。 3 Survivin與NF-KB在LSCC組織中的表達(dá)存在正相關(guān)關(guān)系，NF-KB通過(guò)誘導(dǎo)其下游的細(xì)胞凋亡元件Survivin來(lái)抑制凋亡的進(jìn)行。 4 NF-KB與VEGF在LSCC組織