MRI影像生物標記物評價結(jié)腸癌裸鼠皮下移植瘤抗腫瘤血管生成藥物療效的實驗研究.pdf

1、目的：
　　在結(jié)腸癌裸鼠皮下移植瘤模型中，探討磁共振動態(tài)增強掃描（DCE-MRI）聯(lián)合多梯度敏感因子b值的擴散加權(quán)成像（DWI）技術(shù)無創(chuàng)性評價腫瘤血管生成以及抗腫瘤血管藥物治療后反映腫瘤血管關(guān)閉情況的應用價值，并探討DCE-MRI及DWI技術(shù)評估抗腫瘤藥物早期療效的作用。
　　方法：
　　10只結(jié)腸癌裸鼠皮下移植瘤模型連續(xù)四天進行DCE-MRI、多b值的DWI掃描及常規(guī)MRI檢查，動態(tài)觀察以下參數(shù)的變化：信號最大上升斜

2、率（MSI）、血漿容積分數(shù)（Vp）、血管外細胞外容積分數(shù)（Ve）、微血管轉(zhuǎn)運常數(shù)（Ktrans）、反流速率常數(shù)（Kep）及各類表觀擴散系數(shù)值（ADC3b、ADC10b、ADClow、ADChigh、ADCperf），分別于第三天及第四天MRI掃描結(jié)束后各處死5只載瘤裸鼠行病理免疫組化方法測定移植瘤的微血管密度（Microvessel density，MVD）計數(shù)、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth

3、factor，VEGF）表達和增殖細胞核抗原（Proliferating cell nuclear antigen，PCNA）檢測，分析MRI各參數(shù)與病理免疫組化結(jié)果的相關(guān)性。隨后，50只結(jié)腸癌裸鼠皮下移植瘤隨機分為三組（對照組10只、抗腫瘤血管藥物治療組20只、抗腫瘤細胞毒性藥物治療組20只），分別在治療前、治療后1h、24h、48h行DCE-MRI及多b值的DWI檢查，動態(tài)觀察上述各參數(shù)值的變化，并于治療后24h及治療后48h MR

4、I檢查結(jié)束后，每組分別隨機處死一半載瘤裸鼠行病理免疫組化染色，MRI各參數(shù)與病理免疫組化結(jié)果進行相關(guān)性分析。
　　結(jié)果：
　　在無任何藥物干預情況下，隨著觀察時間的延長，Ktrans、Kep、MSI及ADCperf值逐漸增加，ADC3b及ADC10b值逐漸減低（P＜0.05）。Ktrans與Kep、MSI、ADCperf四個參數(shù)之間相互均存在正相關(guān)性；而Ktrans、Kep分別與ADC3b及ADC10b值之間具有負相關(guān)性。A

5、DCperf值分別與MVD計數(shù)、VEGF計分具有較好的正相關(guān)性；ADC10b與MVD計數(shù)、VEGF計分及PCNA計分呈顯著的負相關(guān)性。Ktrans、MSI分別與MVD計數(shù)、VEGF計分及PCNA計分均具有很好的正相關(guān)性；Kep與MVD計數(shù)及VEGF計分之間存在線性相關(guān)。在抗腫瘤血管藥物及抗腫瘤細胞毒性藥物的干預下，三組間各ADC值及Ktrans、Vp、Kep、MSI均存在統(tǒng)計學差異。兩組藥物治療后1h，各參數(shù)均明顯下降；治療后24h，抗

6、腫瘤血管藥物組中ADClow、ADCperf值及DCE-MRI各參數(shù)持續(xù)下降，到治療后48h輕度恢復；而抗腫瘤細胞毒性藥物組中各參數(shù)值在治療后24h開始輕度恢復。在藥物干預的情況，ADC3b、ADC10b與免疫組化結(jié)果呈負相關(guān)，ADCperf、Ktrans、Kep、MSI與免疫組化結(jié)果呈正相關(guān)。Ve、Vp值與免疫組化染色之間無相關(guān)性。因子分析法分析后將Ktrans、Vp、Kep、MSI、ADCperf、ADClow值歸為腫瘤微循環(huán)灌注因

7、子，ADC3b、ADC10b、ADChigh值歸為細胞代謝因子，Ve為綜合因子。
　　結(jié)論：
　　DCE-MRI及多b值的DWI技術(shù)獲得的定量及半定量參數(shù)可以作為影像生物標記物無創(chuàng)性的評價腫瘤血管生長狀態(tài)及評估抗腫瘤血管藥物治療后腫瘤血管的關(guān)閉情況。Ktrans、Kep、MSI、ADCperf、ADClow值主要用于評價腫瘤微循環(huán)灌注情況，而ADC3b、ADC10b、ADChigh值主要反映腫瘤細胞密度及組織水腫情況，Vp及