CIK細胞治療中晚期肺癌的臨床研究.pdf

1、背景和目的
　　惡性腫瘤是生命科學領域的一個世界性難題，嚴重威脅人類的生命健康。其中，肺癌其發(fā)病率高、惡性程度高、死亡率居高不下等原因，已成為惡性腫瘤相關性死亡的首要病因。最新美國癌癥研究中心公布的《Cancer Statistics，2013》數(shù)據(jù)顯示:在美國，男女患者肺癌發(fā)病率分居各種惡性腫瘤的第二位（均為14％），僅次于前列腺癌和乳腺癌;但在癌癥相關性死亡率中，肺癌仍然高居榜首，分別有28％的男性患者和26％的女性患者死于肺

2、癌?！?012中國腫瘤登記年報》同樣證實:中國每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤，肺癌位居我國惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率第一位。近年來，新的放化療方案及綜合治療方案取得一定進展，但截止2008年，肺癌患者的5年生存率仍只有14％-17％。
　　由于早期診斷的困難性，約70％的肺癌患者在確診時已經(jīng)屬于晚期，大部分患者喪失手術機會，轉而接受常規(guī)的化療、放療?；贗PASS等大型前瞻性隨機對照研究(RCT)興起的靶向治療藥物（如易瑞沙、特羅凱等）

3、，近年來發(fā)展迅速，為部分晚期肺癌患者（主要是EGFR基因有突變的患者）帶來了新的希望。但是，由于外科手術切除的不徹底性和高復發(fā)率、化療的耐藥性、放療的低敏感性及不可忽視的毒副作用，以及靶向治療藥物的特殊針對性，相當部分晚期肺癌患者的個體化治療仍然是一個困擾臨床醫(yī)生的難題。因此，尋求晚期肺癌治療的新方法是我們面臨的一大挑戰(zhàn)。
　　研究證實:腫瘤細胞能夠通過降低免疫源性，逃避“免疫監(jiān)視”，顛覆免疫系統(tǒng)。由于晚期腫瘤患者存在明顯的免疫失

4、衡，腫瘤的該特征提示我們:提高腫瘤患者自身的免疫監(jiān)視能力、打破免疫耐受可能是控制腫瘤乃至清除腫瘤細胞的有效途徑。因此，腫瘤生物治療近年來備受關注，成為腫瘤治療的前沿和新方向。過繼性免疫細胞療法(adoptivecellular immunotherapy, ACI)是腫瘤生物治療的一種，其定義為:將體外激活的自體或異體免疫效應細胞輸注給腫瘤患者，效應細胞通過直接殺傷腫瘤細胞或間接激發(fā)機體的免疫應答殺傷腫瘤細胞等方式，達到腫瘤控制和清除的

5、目的。由德國科學家于1991年研究發(fā)現(xiàn)的細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine-induced killer cells，CIK)，由于具有強大的體外擴增能力、高細胞毒活性、MHC非限制性及低毒副作用，在過繼免疫細胞治療領域的重要性日益凸顯。其臨床應用在腎癌、白血病、肝癌等各種惡性腫瘤中的治療作用已見諸報道。而CIK在肺癌中的治療效果也初露鋒芒，但對于其治療效果卻莫衷一是。本文擬對前期CIK治療肺癌的文獻做(—)Meta分析，系統(tǒng)評估

6、CIK在肺癌治療中的效果。在此基礎上，設計臨床課題，評估我科利用CIK維持治療中晚期肺癌患者的治療效果，以期為CIK更大規(guī)模用于臨床治療提供依據(jù)。
　　研究內(nèi)容和方法
　　本研究從兩個方面探討CIK細胞用于肺癌臨床治療的效果
　　一、對已經(jīng)發(fā)表的CIK用于肺癌治療的文獻進行Meta分析和系統(tǒng)評估。根據(jù)設定的檢索策略，分別檢索英文數(shù)據(jù)庫Pubmed、EMBASE及Cochrane Library及中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全

7、文數(shù)據(jù)庫、中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫/中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及Google學術搜索引擎等。根據(jù)文獻納入和排除標準，篩選聯(lián)合CIK細胞與化療方案對比單純化療方案治療中晚期肺癌的臨床研究。根據(jù)Cochrane Handbook5.0的質(zhì)量評價標準，用RevMan5.0軟件進行統(tǒng)計學分析。
　　二、在以上系統(tǒng)評價的基礎上，統(tǒng)計我科CIK細胞維持治療中晚期肺癌的數(shù)據(jù)，分析評估CIK細胞治療效果。

8、選取2011年7月至2012年12月期間就診于第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院呼吸科的42名中晚期肺癌患者作為CIK細胞治療組，并選擇同期行最佳支持治療的患者作為對照組。分析肺癌患者與健康體檢人群免疫系統(tǒng)（T細胞亞群）的差異。統(tǒng)計分析利用CIK細胞治療前后肺癌患者免疫系統(tǒng)等指標（T細胞亞群、免疫球蛋白、血清腫瘤標志物CEA等）變化特點，評估其治療的近期療效（有效率、疾病控制率）并分析影響CIK細胞治療療效的臨床特征（如肺癌TNM分期、KPS評分等）

9、，比較患者在治療前后的生活質(zhì)量變化(KPS評分)，并觀察CIK細胞治療的毒副作用和不良事件，評價其安全性。
　　研究結果
　　一、CIK細胞治療中晚期肺癌有效性及安全性的Meta分析
　　1.有效率 Meta分析結果顯示:聯(lián)合CIK與化療方案在疾病有效率方面優(yōu)于單純的化療方案，差異具有統(tǒng)計學意義（OR=1.72，95％CI:1.17-2.52,P＜0.05）。
　　2生存率Meta分析結果示:兩種方案1年生存率(

10、OR=1.30，95％CI:0.65-2.58)及2年生存率(OR=1.33，95％CI:0.51-3.45，P＞0.05)均無統(tǒng)計學差異。
　　3.生活質(zhì)量Meta分析結果顯示兩方案在患者生活質(zhì)量提高方面差異具有統(tǒng)計學意義(OR=4.26,95％CI:1.90-9.58,P＜0.05)。
　　4.毒副作用Meta分析結果顯示:聯(lián)合CIK與化療方案與單純化療方案引起粒細胞減少、胃腸道反應、貧血以及轉氨酶升高等方面差異均無統(tǒng)計

11、學意義(P＞0.05)。CIK細胞輸注過程中個別患者出現(xiàn)一過性的發(fā)熱、頭痛，經(jīng)對癥處理后可完全緩解，提示CIK并無嚴重的毒副作用。
　　二、CIK細胞維持治療中晚期肺癌的臨床效果觀察
　　1.肺癌患者免疫系統(tǒng)情況與健康體檢人群相比，肺癌患者CD3+、CD4+及CD8+T細胞明顯降低，差別具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而CD4/CD8雖有下降趨勢但差別無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　2.CIK治療后肺癌患者免疫系統(tǒng)

12、變化CIK細胞治療后，患者CD3+T細胞、CD4+T細胞及CD4/CD8均有所上升，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。而CD8+T細胞、免疫球蛋白（IgA、IgG及IgM）、血清腫瘤標志物CEA在治療前后均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　3.CIK細胞治療的近期療效分析與對照組相比，CIK細胞治療組有效率及疾病控制率差別具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。
　　4.影響CIK細胞治療效果影響因素在接受CIK治療的患者中，肺

13、癌TNM分期、是否合并肝、腦轉移、生活質(zhì)量評分是與肺癌患者治療有效率密切相關的影響因素(P＜0.05)，而是否合并肝、腦轉移及生活質(zhì)量評分則與提高疾病控制率密切相關(P＜0.05)。性別、年齡、病理類型對CIK治療效果無明顯影響(P＞0.05)。
　　5.生活質(zhì)量和安全性與對照組相比，CIK細胞治療組肺癌患者治療前后KPS評分改善具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。約62％的患者在接受CIK細胞治療后乏力、納差、失眠等情況好轉明顯。因

14、此，對于晚期肺癌患者而言，CIK細胞治療能在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量，尤其是納差、乏力及失眠等癥狀。
　　全文結論
　　1.與單純化療相比，聯(lián)合CIK與化療方案有助于提高中晚期NSCLC的有效率，改善生活質(zhì)量;而在長期生存期方面還需進一步研究證實。不良反應如粒細胞減少、胃腸道反應、轉氨酶升高、貧血事件發(fā)生率比較兩種方案之間差異無統(tǒng)計學意義。CIK輸注的過程中，個別患者可出現(xiàn)一過性的發(fā)熱、頭痛等不良反應，在對癥處理后可完全