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文檔簡介
1、2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol,2-ME)是一種甾體激素類化合物,屬新型激素類抗腫瘤藥物,對快速生長的腫瘤細(xì)胞具有相對較高的特異性,且不會對骨髓和造血器官產(chǎn)生毒性。由于2-ME是一種難溶性藥物,胃腸道吸收差,血漿消除率快,生物利用度低等特點,限制了其在臨床上的開發(fā)應(yīng)用。因此本文以牛血清白蛋白(BSA)作為藥物載體,小分子葉酸(FA)作為靶向因子,抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇(2-ME)作為模型藥物,構(gòu)建成以葉酸受體
2、介導(dǎo)的2-ME白蛋白納米粒腫瘤靶向給藥系統(tǒng)(2-ME-FA-BSANPs),旨在提高2-ME的水溶性和生物利用度,減少給藥劑量,降低藥物毒副作用。
1.2-ME-FA-BSANPs的制備及相關(guān)性質(zhì)的考察。
首先采用去溶劑化-化學(xué)交聯(lián)法制備2-ME白蛋白納米粒(2-ME-BSANPs),通過單因素考察白蛋白濃度、2-ME濃度、交聯(lián)劑戊二醛用量、乙醇與水比例、溶液pH等條件,確定了2-ME-BSANPs制備工藝為:BSA
3、濃度為40mg/ml;2-ME濃度為4mg/ml;溶液pH值為10.0;乙醇與水的比例為3∶1。進(jìn)一步利用葉酸活性酯與白蛋白納米粒表面活性氨基進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng),制備葉酸偶聯(lián)的2-ME白蛋白納米粒靶向給藥系統(tǒng)(2-ME-FA-BSANPs),使其具有主動靶向作用,并提高白蛋白納米粒的腫瘤細(xì)胞攝取率。
測定2-ME-FA-BSANPs平均粒徑和電位分別為(217.5±5.1)nm和(-37.59±1.39)mV;平均包封率與載藥量分別
4、為(82.50±5.80)%和(7.50±0.50)%;掃描電鏡圖顯示:2-ME-FA-BSANPs粒徑分布均勻,呈球形且表面光滑;體外釋藥結(jié)果顯示:原料藥2-ME釋放較快,在12h內(nèi)累積釋放量達(dá)85%左右;相對應(yīng)的2-ME-FA-BSANPs釋放緩慢平穩(wěn),在96h內(nèi)累積釋放量達(dá)85%左右,表明靶向給藥系統(tǒng)具有一定的緩釋特性;將靶向制劑制備成凍干粉,經(jīng)篩選選擇3%的蔗糖作為其凍干保護(hù)劑;考察穩(wěn)定性結(jié)果顯示:在4℃和室溫條件下凍干粉可穩(wěn)定
5、保存6個月,表明該靶向制劑具有較好的穩(wěn)定性。
2.2-ME-FA-BSANPs體外抗腫瘤活性與靶向性的研究。
采用MTT法考察靶向給藥系統(tǒng)對SMMC-7721腫瘤細(xì)胞存活率的影響。在2-ME-FA-BSANPs作用時間24h、48h和72h,最大濃度為40μmol/l時,對應(yīng)的腫瘤細(xì)胞抑制率分別為50.58%、68.53%和75.00%,相同條件下2-ME組的腫瘤細(xì)胞抑制率分別為25.28%、30.31%和35.37
6、%,結(jié)果表明在不同時間、不同濃度作用下,2-ME-FA-BSANPs組對腫瘤細(xì)胞的抑制率均高于2-ME組(P<0.05)。
采用熒光顯微鏡法與細(xì)胞流式分析法考察2-ME-BSANPs和2-ME-FA-BSANPs的靶向性。結(jié)果顯示:相比于2-ME-BSANPs組,2-ME-FA-BSANPs組的熒光強度明顯增強,且在作用4h時2-ME-FA-BSANPs組進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的比例為99.8%,表明靶向給藥系統(tǒng)在葉酸介導(dǎo)作用下可以有效、
7、快速的進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部,對腫瘤細(xì)胞具有較高的靶向作用;細(xì)胞周期研究結(jié)果表明所制備靶向給藥系統(tǒng)主要將SMMC-7721腫瘤細(xì)胞阻滯在G2/M期,且不改變原料藥2-ME的作用機制;細(xì)胞凋亡研究結(jié)果表明,與2-ME組相比,靶向給藥系統(tǒng)2-ME-FA-BASNPs能誘導(dǎo)更多腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。
3.2-ME-FA-BSANPs體內(nèi)藥代動力學(xué)的研究。
本研究以Sprague-Dawle(SD)大鼠為動物模型,采用HPLC法測定2
8、-ME在大鼠血漿中的濃度,研究靶向給藥系統(tǒng)的體內(nèi)藥代動力學(xué)特征。結(jié)果顯示,2-ME-FA-BSANPs和2-ME組的消除半衰期t1/2β分別為:(124.61±12.00)min和(22.17±6.00)min;兩組平均滯留時間MRT分別為(181.03±5.20)min和(22.66±2.54)min;兩組AUC分別為(290.53±10.10)(μg/ml)min和(112.99±5.50)(μg/ml)min。結(jié)果表明,2-ME-
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