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文檔簡介
1、胰島素抵抗是組織對胰島素敏感性降低,導致胰島素介導的組織對葡萄糖的利用率下降,是肥胖和2型糖尿病早期重要的發(fā)病機制。線粒體是機體進行能量代謝的樞紐,其數(shù)量和形態(tài)的改變及代謝系統(tǒng)的紊亂不但會影響能量產生,還會改變機體胰島素敏感性。早期研究發(fā)現(xiàn),冷應激可對中樞神經系統(tǒng)、心臟及腦血管造成一定的損害,但近期我們發(fā)現(xiàn)慢性寒冷暴露可降低胰島素抵抗指數(shù)、增加線粒體數(shù)量,此現(xiàn)象促使我們繼續(xù)探究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳修飾及轉錄輔激活因子PGC-1α可能在其中起到了
2、重要的調控作用。表觀遺傳修飾是在 DNA序列不變的情況下,通過DNA自身化學修飾在轉錄水平使基因功能發(fā)生可逆的、可遺傳的改變,而PGC-1α是線粒體生物合成的關鍵調控子,兩者可能為預防和治療肥胖和2型糖尿病提供新的靶點。
目的:建立慢性寒冷暴露模型,觀察冷應激對胰島素敏感性、線粒體數(shù)量、能量代謝相關蛋白的影響,探討表觀遺傳修飾及PGC-1α在其中的調控作用,為預防和治療能量代謝性疾病提供更多的理論依據(jù)。
方法:選取8
3、周齡健康雄性C57BL/6J小鼠46只,隨機分為對照組和寒冷組。對照組一直飼養(yǎng)于20-25 oC室溫中,寒冷組于-1~4℃環(huán)境中飼養(yǎng)4周建立慢性寒冷暴露模型。采用血糖儀測定小鼠空腹血糖值及酶學法檢測血清胰島素濃度,并計算胰島素抵抗指數(shù);利用MitoTracker在體標記小腦皮質顆粒細胞線粒體的方法統(tǒng)計線粒體的數(shù)量;采用免疫熒光染色法觀察胰島素受體底物(IRS2, insulin receptor substrate2)、瘦素受體(Ob-
4、R, a leptin receptor)、電壓依賴性陰離子通道蛋白1(VDAC1, voltage-dependent anion channel protein1)、細胞色素C(Cytc, cytochrome C)、5-甲基胞嘧啶(5-mC,5-methylcytosine)、組蛋白去乙?;福℉DAC1,Histone deacetylase1)、DNA甲基化相關酶、線粒體分裂、融合蛋白及PGC-1α的表達情況,并利用Weste
5、rn blot檢測上述相關蛋白。
結果:①慢性寒冷暴露降低胰島素抵抗指數(shù)(P<0.01),增加海馬 IRS2和OB-R陽性細胞數(shù)(P<0.01)。②免疫組織化學染色和Western blot顯示, 寒冷組線粒體能量相關蛋白VDAC1及Cytc的表達量明顯多于對照組(P<0.01)。③慢性寒冷暴露增加 DNA甲基化和組蛋白去乙?;?,誘導組蛋白去乙?;福℉DAC1)和DNA甲基相關酶的表達(P<0.01)。④與對照組相
6、比,寒冷組線粒體數(shù)量增多(P<0.01),線粒體分裂、融合蛋白及轉錄輔激活因子PGC-1α表達水平均顯著增多(P<0.01)。
結論:⑴慢性寒冷暴露能改善機體胰島素敏感性,DNA甲基化和組蛋白去乙酰化參與調控線粒體能量代謝,表觀遺傳學可能是冷應激減緩胰島素抵抗的根本機制。⑵慢性寒冷暴露可能通過誘導PGC-1α的高表達增強線粒體生物合成,增加線粒體數(shù)量;活化的PGC-1α協(xié)同冷應激促進線粒體形態(tài)學調控蛋白表達,構建了新的分裂和融
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