低密度脂蛋白受體(LDLR)影響雌性小鼠的生殖.pdf

1、血脂異常與多囊卵巢綜合癥以及女性的內分泌紊亂有關,并且容易引發(fā)冠心病、動脈粥樣硬化等心血管疾病。血脂異常體現(xiàn)在血清中的極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)含量升高,低密度脂蛋白的構成發(fā)生改變,血清甘油三酯的含量升高和高密度脂蛋白(HDL)的含量下降。
　　低密度脂蛋白受體(LDLR)作為一種糖蛋白,在調節(jié)血清膽固醇濃度方面發(fā)揮著關鍵作用。在血清pH處于中性時,脂蛋白與LDLR結合,LDLR不但能夠結合含有載脂蛋白B-

2、100(apoB-100)的LDL,還可結合β-VLDL等含有載脂蛋白E(apoE)的脂蛋白和部分HDL。Ldlr基因的轉錄受細胞內膽固醇濃度、激素和生長因子的調控。
　　低密度脂蛋白受體在脂蛋白代謝和脂質代謝的過程中具有重要的作用。我們發(fā)現(xiàn)Ldlr敲除小鼠(Ldlr-/-)表現(xiàn)出嚴重的血脂異常癥狀并探究Ldlr敲除引起的血脂異常是否損害了雌性小鼠的生殖力并探索其機制。結果顯示,盡管Ldlr敲除小鼠所生小鼠的窩數(shù)與野生型沒有明顯差

3、別,但是Ldlr敲除小鼠所生每窩的小鼠的數(shù)量明顯比野生型的少。Ldlr敲除小鼠比野生型的體重重,然而卵巢的重量卻比野生型的輕。在出生后18天、42天、90天和450天的Ldlr敲除小鼠中,其血清LDL膽固醇的量都比野生型明顯升高,這與LDLR缺失對脂蛋白膽固醇攝取減少有關,還觀察到HDL膽固醇的水平明顯降低,這可能與Ldlr缺失降低了ATP結合轉運載體A1(ABCA1)的水平有關。而在Ldlr敲除小鼠卵巢中,膽固醇和甘油三酯含量要明顯低

4、于野生型小鼠卵巢中含量,而且Ldlr敲除雌鼠卵巢中總脂質含量比WT雌鼠明顯減少,這些都反映了LDLR缺失對小鼠卵巢內脂質代謝的影響。通過油紅O染色顯示的脂質沉積和透射電子顯微鏡觀察的脂滴情況,進一步驗證了Ldlr敲除小鼠卵巢中脂質水平與野生型小鼠中相比明顯下降。在小鼠出生后第4天時,Ldlr-/-雌鼠卵巢與WT雌鼠卵巢中的總卵泡數(shù)沒有明顯差異,然而在小鼠第18天、42天和90天時,Ldlr-/-雌鼠卵巢中總卵泡數(shù)量比WT雌鼠中明顯減少。

5、值得注意的是,在18天時Ldlr-/-雌鼠卵巢中有較少的腔前卵泡和有腔卵泡,而且在42天時,Ldlr-/-雌鼠卵巢中,原始卵泡和有腔卵泡的數(shù)量明顯減少。這些結果表明Ldlr缺失對卵巢卵泡的發(fā)育產生了顯著的影響。Ldlr-/-雌鼠卵巢顆粒細胞中內質網(wǎng)發(fā)生應激反應引起明顯的腫脹現(xiàn)象,并且通過細胞凋亡檢測發(fā)現(xiàn)閉鎖的卵泡數(shù)量明顯增多。Ldlr敲除小鼠的血清雌激素水平明顯比野生型低。雌激素的減少影響了Ldlr-/-雌鼠的發(fā)情周期,使之處于發(fā)情期的