雙苯氟嗪對(duì)心肌肥厚的影響及其分子機(jī)制.pdf

1、心肌肥厚是心臟對(duì)多種疾病包括高血壓、機(jī)械負(fù)荷、心肌梗塞、心律失常、內(nèi)分泌機(jī)能紊亂以及心肌收縮蛋白的基因突變的適應(yīng)性反應(yīng)，是心臟輸出作功增加的最初代償性機(jī)制反應(yīng)。持續(xù)性的心肌肥大能夠引起擴(kuò)張性心肌病，心衰甚至猝死。心肌肥厚是心血管疾病病死率和發(fā)病率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 許多研究表明，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度可以作為引起心肌肥厚的一種信號(hào)，是心肌肥大發(fā)生發(fā)展和相關(guān)基因表達(dá)的中心環(huán)節(jié)。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)，腎上腺素(

2、adrenaline，AD)和內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)等均可以通過升高細(xì)胞內(nèi)鈣濃度誘導(dǎo)心肌肥厚。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)具有心肌生長(zhǎng)因子樣作用，AngⅡ與AT1受體結(jié)合，通過Gq蛋白偶聯(lián)受體激活包括磷脂酶C(phospholipaseC，PLC)等多種磷酸脂酶，活化的磷脂酶C可加速水解細(xì)胞膜上的二磷酸肌醇磷脂(PIP2)生成兩個(gè)重要的第二信使：三磷酸肌醇(inositoltriphosphate，IP3)和甘油二

3、酯(diacylglycerol，DAG)，這些均能夠激活蛋白激酶C(protienkinaseC，PKC)，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，已知AngⅡ不僅可以通過L-型鈣通道，而且還能夠引起鈣庫(kù)的釋放增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。AngⅡ介導(dǎo)的心肌肥大可能與其增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+有關(guān)。 雙苯氟嗪(dipfluzine，Dip)系由河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院合成的氟桂利嗪類的鈣拮抗劑。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)Dip通過阻斷L型鈣通道，從而具有抑制遲后除極和觸發(fā)活動(dòng)

4、以及抗心律失常等作用。除此之外，Dip還能夠改善壓力超負(fù)荷引起的左室肥厚的左心室收縮和舒張功能并能夠降低左室重量指數(shù)和心肌纖微直徑。 本實(shí)驗(yàn)通過細(xì)胞免疫化學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)、激光共聚焦、分子生物學(xué)(Westen-blotting，RT-PCR)等技術(shù)研究雙苯氟嗪對(duì)乳鼠培養(yǎng)的心肌成纖維細(xì)胞及心肌細(xì)胞心肌肥厚及其作用機(jī)制：(1)Dip對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞增殖、膠原合成、細(xì)胞周期以及PCNA蛋白表達(dá)的影響；(2)Dip抑制心肌成